Beobachtungsstudie [non-interventional trial] zur Erfassung der Wirksamkeit von Olanzapin Filmtabletten und Schmelztabletten bei ambulant behandelten schizophrenen und bipolaren Patienten („ZEN“)

Beobachtungsstudie [non-interventional trial] zur Erfassung der Wirksamkeit von Olanzapin Filmtabletten und Schmelztabletten bei ambulant behandelten schizophrenen und bipolaren Patienten („ZEN“)

Primäres Studienziel:
Beschreibung der Rate von Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Erkrankung, die ihre stationär oder ambulant begonnene Behandlung mit Olanzapin innerhalb von 12 Monaten abbrechen.

Sekundäre Studienziele: Abbruch der Behandlung mit Olanzapin:
Abbruchrate bei Behandlung mit der Schmelztablette (löst sich im Mund auf), Abbruchrate bei Behandlung mit der Filmtablette sowie Unterschied zwischen den beiden Raten

Zeit bis zum Abbruch der Behandlung mit Olanzapin (für beide Formulierungen Film- und Schmelztablette)

Zeit bis zum Abbruch der Behandlung je nach Formulierung (Subgruppenanalyse)

Zeit bis zum Abbruch der Behandlung nach Diagnose des Patienten (Schizophrenie oder bipolare Störung)

Gründe für den Abbruch der Behandlung mit Olanzapin (für beide Formulierungen Film- und Schmelztablette) und Beschreibung der Unterschiede zwischen den beiden Formulierungen (Filmtablette und Schmelztablette)

Wirksamkeit, Compliance, therapeutische Allianz und Wohlbefinden:
Auswirkung einer Behandlung mit Olanzapin Film- oder Schmelztabletten auf:
- den klinischen Status von Patienten mit Schizophrenie und bipolarer Störungen
- Anzahl an Hospitalisierungen und Rückfällen
- Compliance mit der Medikation
- Tagesdosis
- Soziale Funktionsfähigkeit der Patienten
- Subjektives Wohlbefinden der Patienten während der Behandlung
- Therapeutische Allianz
- Krankheitseinsicht der Patienten
- Gewichtsveränderung während der Behandlung mit den unterschiedlichen Olanzapinformulierungen (Film- und Schmelztablette)
- Mögliche Auswirkungen der Gewichtszunahme auf die Patienten-Compliance
-
Jeder sekundäre Endpunkt wird getrennt für die Populationen mit Schizophrenie und mit bipolarer Erkrankung betrachtet.
Patientencharakteristika:
Beschreibung der Patientencharakteristika und Identifikation von Faktoren, die bei der Wahl der jeweiligen pharmazeutischen Formulierung eine Rolle spielen.

Zyprexa

50

1000

Dr. Kraemer, Susanne

Clinical Research Physician

Lilly Deutschland GmbH

Saalburgstraße 153

61350 Bad Homburg

Deutschland

kraemer_susanne@lilly.com

Telefon: +49 61722732509

Telefax: +49 61722732531

Lilly Deutschland GmbH

Werner-Reimers-Straße 2-4

61352 Bad Homburg

Deutschland

01.11.2011

Studie bereits abgeschlossen

Prospektive, nicht-interventionelle, multizentrische, länderübergreifende Beobachtungsstudie zur Erfassung des Anteils an Patienten mit Schizophrenie und bipolarer Störung, die die stationär begonnene oder ambulante Behandlung mit Olanzapin innerhalb von 12 Monaten abbrechen. Eingeschlossen wurden Patienten mit Schizophrenie oder einer bipolaren Störung, die von ihrem behandelnden Arztes maximal 45 Tage vor Studienbeginn erstmalig ein- oder von einer anderen Medikation auf Olanzapin Film- oder Olanzapin Schmelztabletten umgestellt worden waren. Die Patienten wurden bis zum Abbruch der Medikation oder bis zu einem Jahr in maximal 5 Visiten in Intervallen von etwa 3 Monaten beobachtet.

903

Erwachsene Patienten (Alter ≥ 18 Jahre) mit Schizophrenie oder bipolarer Störung gemäß DSM-IV Kriterien. Um eingeschlossen zu werden, durften die Patienten maximal 45 Tage vor Studienbeginn auf Olanzapin (Film- oder Schmelztablette) erstmalig ein- oder umgestellt worden sein.

25 Monate

Primärer Wirksamkeitsparameter: Anteil der Patienten mit Schizophrenie oder einer bipolaren Störung, die die Therapie mit Olanzapin innerhalb von 12 Monaten abbrechen.
Weitere Wirksamkeitsparameter waren:
Schweregrad der Erkrankung:
- Skalen: “Clinical Global Impression-Schizophrenia” (CGI-SCH) und „CGI-Bipolar Disorder“ (CGI-BP).
Krankheitseinsicht, Wohlbefinden und Funktionsfähigkeit im Alltag:
- Compliance mit der Medikation mittels der “Medication Adherence Rating Scale” (MARS)
- Auswirkung der Behandlung auf die therapeutische Allianz mittels „Working Alliance Questionnaire (WAI) physician-version“
- Subjektives Wohlbefinden aus Patientensicht mittels “Psychological General Well Being (PGWB) – self rating scale“
- Soziale Funktionsfähigkeit mittels der Skala “Global Assessment Functioning scale“ (GAF)
- Einsicht des Patienten nach Einschätzung des Arztes mittels “Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder“ (SUMD)

- Änderung des Gewichtes vom Beginn bis zum Endpunkt der Studie
- Meldung von unerwünschten Ereignissen entsprechend den lokalen gesetzlichen Vorschriften

Primäres Zielkriterium war der Behandlungsabbruch. Hierzu wurde zu jedem Zeitpunkt die Häufigkeit und der Prozentsatz der noch in der Studie verbliebenden Patienten zusammen mit dem dazugehörigen zweiseitigen 95% Konfidenzintervall bestimmt. Zudem wurde der Unterschied zwischen den Anteilen in den verschiedenen Behandlungsgruppen (Filmtablette, Schmelztablette) und das dazugehörige 95% Konfidenzintervall berechnet. Die Zeit bis zum Behandlungsabbruch wurde mittels Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse ermittelt. Die Gründe (Hauptgrund und alle Gründe) für den Abbruch wurden für jede Behandlungsgruppe mittels deskriptiver Statistik analysiert. Ebenso wurden Patientenmerkmale und alle sekundären Endpunkte (longitudinale Daten, Skalen) je Behandlungsgruppe mittels deskriptiver Statistik analysiert. Hierzu wurden die mittleren Änderungen der Skalenwerte zwischen Baseline und Endpunkt berechnet. Der Endpunkt wurde definiert als die letzte Visite von Patienten, die die Studie abgeschlossen haben. Bei vorzeitigem Studienabbruch wurde der letzte vorhandene Wert verwendet (last observation carried forward, LOCF). Unterschiede zwischen kategorialen Variablen der beiden Behandlungsgruppen wurden mittels Pearson´s Chi-Square Test verglichen. Die Änderung der Skalenwerten (CGI-SCH, CGI-BP, MARS, GAF, PWBG, WAI und SUMD) gegenüber Studienbeginn wurde anhand von Students t-Test oder Wilcoxon Rangsummentest analysiert. Behandlungsgruppen wurden mittels ANCOVA Analyse verglichen. Ebenso die Änderung des Gewichtes gegenüber Studienbeginn. Mögliche Zusammenhänge zwischen Compliance und Gewicht wurden mittels schrittweiser logistischer Regressionen untersucht.

Baseline-Daten und Patientenprofil:
Insgesamt wurden 927 Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Erkrankung eingeschlossen. 196 Patienten, die mit der Diagnose schizo-affektive Störung in die Studie aufgenommen worden waren, wurden nicht berücksichtigt, da dies eine off-label-Behandlung darstellt. 24 Patienten wurden wegen Protokollverletzung von der Analyse ausgeschlossen (12 Patienten wegen erster Olanzapingabe >60 Tage vor Studienbeginn; der Zeitpunkt war vor Data Base Lock neu festgelegt worden. 12 weitere Patienten, weil die gegebene Formulierung nicht ermittelt werden konnte). 903 Patienten (100%) konnten ausgewertet werden. Davon hatten 612 (68%) eine Schizophrenie, 291 (32%) eine bipolare Störung. Das mittlere Alter lag bei 40,9 ± 13,1 Jahren, der Männeranteil betrug 55,1% (n=498).
Die Patienten in der mit Filmtabletten behandelten Gruppen waren signifikant älter als die mit Schmelztabletten behandelten Patienten (43,1 Jahre vers. 39,1 Jahre, p<0,001) und wiesen eine entsprechend längere mittlere Erkrankungsdauer auf (Schizophrenie: 13,3 ± 10,6 Jahre vs. 10,1 ± 8,5 Jahre; bipolare Störung: 16,4 ± 11,1 vs. 13,7 ± 9,6 Jahre). Unabhängig von der Diagnose wiesen die Patienten, die mit Schmelztabletten behandelt wurden, einen signifikant stärkeren Schweregrad der Erkrankung auf (Schizophrenie-Patienten: 4,2 ± 1,1 vs. 3,8 ± 1,1, p<0,001; bipolare Störung: 4,1 ± 1,3 vs. 3,7 ± 1,4, p=0.005). Der Anteil der Patienten mit paranoider Schizophrenie war in dieser Gruppe höher (249 Patienten (50,5%) vs. 159 Patienten (38,8%)). Außerdem wurden Schmelztabletten eher Patienten gegeben, die zu Studienbeginn weniger compliant waren (geringere Werte auf der MARS Skala; Schizophrenie: Schmelztabletten: 5,3 ±2,7 vs. Filmtabletten: 6,4 ± 2,7, nicht signifikant; bipolare Störung: Schmelztabletten: 6,0 ± 3,0 vs. Filmtabletten: 7,0 ± 2,5, nicht signifikant).
Die mittlere initiale Behandlungsdosis (mg/Tag) wurde von den Ärzten für beide Diagnosen für Filmtabletten (Schizophrenie: 11,2 ± 6,1; bipolare Störung: 9,7 ± 5,1) signifikant (p<0,001) niedriger gewählt als für die Schmelztablette (Schizophrenie: 15,1 ± 7,6; bipolare Störung: 15,0 ± 8,7).
Primärer Wirksamkeitsparameter:
Insgesamt 31,5% (n=284) aller behandelten Patienten brachen die Studie innerhalb von 12 Monaten ab, überwiegend indem die Patienten die Termine nicht mehr wahrnahmen (lost to follow-up). Unabhängig von der Diagnose war dieser Prozentsatz numerisch bei den mit Filmtabletten behandelten Patienten höher (35,1%, 95% KI [30,5%; 39,7%], n=144) als bei den mit Schmelztabletten Behandelten (28,4%, 95% KI [24,4%; 32,4%] n=140). Der Unterschied war nicht signifikant (überlappende 95% Konfidenzintervalle). Olanzapin wurde bei 5,2% (n=32) der schizophrenen und 4,8% (n=14) bipolaren Patienten innerhalb des 12-Monats-Zeitraums abgesetzt, häufiger wegen nicht ausreichender Wirksamkeit als wegen unerwünschter Wirkungen.

Auswirkung der Behandlung auf das Gewicht: In beiden Diagnosegruppen und mit beiden Olanzapin-Formulierungen nahm das Gewicht der Patienten innerhalb von 12 Monaten um 2,3 bis 3,0 kg (medizinisch relevante Gewichtszunahme um 7% des Ausgangsgewichts bei 23% der Patienten mit Schizophrenie (Filmtabletten: 20% vs. Schmelztabletten: 25%, p=0,15; bei Patienten mit bipolarer Störung: 29% (Filmtabletten: 26% vs. Schmelztabletten: 31%; p=0,43) zu (keine signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs- und Diagnosegruppen).
Das Studiendesign war nicht ausgelegt, um Sicherheitsdaten vollständig zu erfassen. Alle auftretenden unerwünschten Ereignisse wurden in Übereinstimmung mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen gemeldet und gehandhabt.
Zwei Patienten verstarben während der Studie. Eine Einschätzung bezüglich eines möglichen Zusammenhangs mit der Medikation sowie die genaueren Umstände konnten nicht in Erfahrung gebracht werden. Es wurden 75 Patienten während der Zeit der Dokumentation stationär aufgenommen. Von den Prüfärzten wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) gemeldet.

Insgesamt 46 Patienten (5,1%) brachen die Olanzapin-Therapie ab (Filmtabletten: 24 (5,9%), Schmelztabletten: 22 Patienten (4,5%)). Als Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung mit der Filmtablette wurde unabhängig von der Diagnose am häufigsten (n=11 (2,7%)) ungenügende Wirksamkeit genannt. In der Gruppe der mit Schmelztabletten Behandelten wurde am häufigsten (n=9 (1,8%)) ungenügende/fehlende Compliance genannt.
Die Kaplan-Meier Analyse ergab keinen Unterschied in den Formulierungen bezüglich der Zeit bis zum Abbruch
Während der Olanzapin-Behandlung über 12 Monate besserten sich unabhängig von der Diagnose alle klinischen Wirksamkeitsparameter (CGI-SCH, MARS, GAF, PGWBI, WAI, SUMD Skalen). Im Vergleich zu mit Filmtabletten behandelten Patienten wurde für die mit Schmelztabletten behandelten Patienten eine signifikant stärkere Änderung/Besserung auf einigen Skalen (CGI-SCH Schweregrad der Erkrankung, GAF allgemeines Funktionsniveau, PGWBI psychisches Wohlbefinden; p<0,05) gefunden.
Die logistische Regressionsanalyse ergab keine Assoziation zwischen Compliance (MARS Gesamtscore) und Gewicht zu Studienbeginn oder Gewichtsänderung während der 12 Monate (p-Werte 0,20 bzw. 0,47).
Hospitalisierungen: 8% (n=47) der Patienten mit Schizophrenie (Filmtablette 10%, Schmelztablette 6%) und 10% (n=28) der Patienten mit einer bipolaren Störung (Filmtablette 13%, Schmelztablette 7%) wurden während des Studienverlaufs mindestens einmal hospitalisiert (aus somatischen und psychiatrischen Gründen). Hauptgrund war ein Rückfall (bei 57% mit Schizophrenie und 68% mit bipolarer Störung).
Rückfallrate: Mindestens ein Rückfall während der Studie wurde für 17% (n=102) der Patienten mit Schizophrenie (Filmtablette 19%, Schmelztablette 15%) und 23% (n=66) der Patienten mit einer bipolaren Störung (Filmtablette 21%, Schmelztablette 26%) dokumentiert.
Die Rate an Selbstmordversuchen während der Studie lag bei 2% (n=13) bei Patienten mit einer Schizophrenie (Filmtablette 9 Patienten, Schmelztablette 4 Patienten) und bei 5% (n=13) bei Patienten mit einer bipolaren Störung (Filmtablette 7 Patienten, Schmelztablette 6 Patienten).

Für die beiden unterschiedlichen Olanzapin-Formulierungen lassen sich andeutungsweise unterschiedliche Patientencharakteristika erkennen.
Etwa ein Drittel aller Patienten brach die Studie innerhalb von 12 Monaten ab, am häufigsten indem Termine nicht mehr wahrgenommen wurden (lost to follow-up). Nur wenige Patienten beendeten die Olanzapin-Behandlung im Lauf der Studie. Es gab hierbei keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Olanzapin-Formulierungen.
In beiden Diagnosegruppen besserten sich während der medikamentösen Behandlung mit beiden Formulierungen der Schweregrad der Erkrankung sowie alle anderen klinischen Wirksamkeitsparameter.
Das beobachtete Profil an unerwünschten Ereignissen (UEs) entsprach dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Olanzapin.