Medikamente gegen seltene Erkrankungen

Forschende Pharma-Unternehmen bieten nicht nur Medikamente gegen häufige Erkrankungen an, sondern auch gegen seltene Erkrankungen. Rund ein Drittel der Medikamente, die in den vergangenen fünf Jahren neu auf den Markt kamen, sind solche sogenannten Orphan Drugs. Die Unternehmen entsprechen damit den Forderungen von Selbsthilfegruppen, Ärzt:innen, Politik und der EU-Kommission nach verstärktem Engagement auf diesem Gebiet. Bei den Ausgaben der Krankenkassen sind sie trotzdem ein vergleichsweise kleines Segment.

Als selten gilt in der EU eine Krankheit, wenn nicht mehr als 5 von 10.000 EU-Bürger:innen (anders gesagt: einer von 2000 EU-Bürger:innen) darunter leiden. Trotzdem trifft man gar nicht selten auf Betroffene, die an der einen oder anderen seltenen Krankheit leiden. Die Organisation „Eurordis – Rare Diseases Europe“ schätzt, dass 6 bis 7 Prozent der EU-Bevölkerung betroffen sind. Das Kriterium für die Einstufung als seltene Erkrankung ist folglich die Prävalenz. So bezeichnet man die Häufigkeit einer Erkrankung zu einem bestimmten Zeitpunkt (Zeitpunktprävalenz) bzw. während einer Periode (Periodenprävalenz). Die Prävalenz ist vom Inzidenzwert zu unterscheiden. Der Inzidenzwert beziffert die Zahl der Neuerkrankungen in einer Population oder Personengruppe innerhalb eines festgelegten Zeitraums.

In der International Classification of Diseases (ICD) der World Health Organisation (WHO) werden seit Inkrafttreten der ICD-11 im Januar 2022 etwa 5500 “rare diseases” aufgeführt. Die Einführung dieses Systems in Deutschland wird noch einige Jahre in Anspruch nehmen. Bis dahin steht zur Kodierung von Diagnosen seltener Erkrankungen das auf den Orphanet-Kodierungen basierende alpha-id-SE zur Verfügung, dessen Verwendung seit Anfang 2023 in Krankenhäusern obligatorisch ist. Solch eine weltweit gültige Klassifizierung ist wichtig, damit in Forschung, Entwicklung und der medizinischen Ausbildung ein internationaler Wissenstransfer möglich ist.

Greifbare Zahlen: interaktive Vergleichsgrafik "Wie häufig ist häufig, wie selten ist selten" als Microsite öffnen

Eine größere Gruppe unter den Orphan Diseases sind Krankheiten, die auf erblichen Gendefekten beruhen – die sogenannten monogenen Erbkrankheiten. Dazu zählen beispielsweise die Mukoviszidose (bei der sich u.a. in den Bronchien zäher Schleim sammelt), die Hämophilien (Störungen der Blutgerinnung), spinale Muskelatrophien (Untergang von Nervenzellen im Rückenmark, daraus resultierendes Hauptsymptom ist der Muskelschwund durch Nervenstörung) und die Phenylketonurie (bei der sich die Patient:innen bei der Eiweißverdauung vergiften). Es gehören auch Krankheiten wie Morbus Gaucher oder Morbus Fabry dazu, bei denen Organe geschädigt werden, weil im Körper bestimmte Stoffe nicht abgebaut werden können.

Auch viele Arten von Krebs zählen zu den Orphan Diseases, weil sie glücklicherweise nur selten auftreten. Beispiele dafür sind Krebs an Niere oder Bauchspeicheldrüse und alle Arten von Leukämie (CLL, CML, AML usw.). Selbst wenn man Patient:innen mit allen Leukämieformen zusammenzählte, bliebe die Summe noch unter dem Seltenheitskriterium, dass weniger als einer von 2.000 EU-Bürger:innen daran leidet.

Unter den Autoimmunkrankheiten gibt es neben häufigen wie rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose auch viele seltene wie die Gefäßentzündung Riesenzell-Arteriitis oder die zu Blutarmut führende Kälteagglutininkrankheit.

Mehrere Infektionskrankheiten gehören ebenfalls zu den Orphan Diseases. Einige davon treten weltweit selten auf, etwa Zytomegalovirus-Infektionen (CMV) bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem. Andere Krankheiten wie Tuberkulose oder die Parasitenkrankheit Kala Azar treten zwar in Teilen der Welt häufiger auf, doch in der EU nur selten. Auch sie werden in der EU als Orphan Diseases eingestuft.

Im Bereich der Herz-Kreislauf-Krankheiten hat vor allem „Lungenhochdruck“ viel Aufmerksamkeit erhalten. Damit wird eine Gruppe von Krankheiten bezeichnet, bei denen aus unterschiedlichen Gründen der Blutdurchfluss durch die Lunge erschwert ist. Das beeinträchtigt die Lunge, führt zu Sauerstoffmangel und greift obendrein – wegen des Rückstaus – das Herz an.

Patient:innen, die an seltenen Krankheiten leiden, müssen oft viele Ärzt:innen konsultieren, bis sie eine korrekte Diagnose darauf aufbauend eine gezielte Behandlung erhalten; das kann Jahre dauern. In diesem Punkt haben Orphan Diseases bei aller medizinischen Verschiedenheit leider eine Gemeinsamkeit.

Während im 20. Jahrhundert nur wenige Medikamente gegen seltene Krankheiten entwickelt wurden (beispielsweise gegen Hämophilien), haben Pharma-Unternehmen seit der Jahrhundertwende erheblich mehr Medikamente gegen Orphan Diseases herausgebracht.

Befördert hat die Entwicklung von Medikamenten gegen seltene Krankheiten unter anderem die Entschlüsselung des Humangenoms Anfang der 2000er Jahre, denn viele seltene Krankheiten sind Erbkrankheiten. Förderlich haben sich aber auch die Orphan-Drug-Gesetze ausgewirkt, die in den USA und der EU verabschiedet wurden. So kann seit dem Jahr 2000 für Medikamentenprojekte gegen schwerwiegende Krankheiten, an denen nicht mehr als einer von 2000 EU-Bürger:innen leidet, unter bestimmten Bedingungen von der EU den sogenannten Orphan-Drug-Status vergeben werden. Er ist mit bestimmten Förderungen für das Projekt auf dem Weg zur Zulassung verbunden. Über die Zulassung hinaus behält das Medikament den Orphan-Drug-Status aber nur, wenn es sich als bisherigen Therapien überlegen erwiesen hat, also einen Zusatznutzen aufweist. Dieser führt zu einer verbreiterten Marktexklusivität, die zum die Vermarktung wirkstoffgleicher Medikamente anderer Hersteller verbietet, also über den Patentschutz hinaus geht. Zusätzlich darf auch keine Vermarktung ähnlicher Medikamente erfolgen, die keine Vorteile für die Therapie bringen oder lediglich helfen würden, einen drohenden Versorgungsengpass zu überwinden.

Die genauen Bedingungen und Konsequenzen des Orphan Drug-Status sind hier beschrieben.

Der Orphan Drug-Status erlischt in jedem Fall spätestens zehn Jahre nach der Zulassung des betreffenden Medikaments.

In den letzten Jahren machten Orphan Drugs durchschnittlich ein Drittel der jährlichen Neueinführungen von Medikamenten mit neuem Wirkstoff aus (siehe Tabelle 1). Mit diesen Mitteln wurde z. B. Patient:innen mit Lungenhochdruck, Leukämien und anderen seltenen Krebsarten sowie verschiedenen Erbkrankheiten das Leben gerettet oder ihre schweren Symptome gelindert.

Der Anteil schwankt von Jahr zu Jahr. Im Fünfjahresschnitt (2019-2023) machten Orphan Drugs rund 32 % der jährlichen Neueinführungen aus.

Wie viele Orphan Drugs (auch solche mit früher schon auf andere Weise genutzten Wirkstoffen) in den vergangenen Jahren zugelassen wurden, zeigt die folgende Grafik:

Aktuell (Stand Januar 2024) werden 150 zugelassene Medikamente mit aktivem Orphan Drug-Status gezählt; dazu kommen noch 83 Medikamente, die den Status früher einmal hatten (fast alle davon sind noch auf dem Markt). Eine laufend aktualisierte Übersicht über alle Orphan Drugs bietet der vfa unter www.vfa.de/orphans.

Für die Situation Ende Dezember 2023 hat der vfa ausgewertet, welche Krankheiten mit den in der EU als Orphan Drugs zugelassenen Medikamenten behandelt werden konnten. Daraus ergibt sich die folgende Verteilung.

Weil es für ein Orphan-Medikament nur wenige Anwender:innen gibt, wird damit in der Regel kein großer Umsatz erzielt, auch wenn der Preis pro Packung bei einigen Orphan Drugs zu den höchsten im Arzneimittelwesen gehört.

Nur in wenigen Fällen haben Orphan Drugs ihren Anbietern weltweite Jahresumsätze oberhalb von einer Milliarde US-Dollar eingebracht. In einem Fall lag das beispielsweise daran, dass sich das Medikament als geeignet zur Behandlung von gleich sechs verschiedenen seltenen Krebsarten erwies. Viele Orphan Drugs sind kommerziell absolute Nischenpräparate.

Es kann vorkommen, dass ein zunächst gegen eine Orphan-Krankheit entwickeltes Medikament später auch noch eine Zulassung zur Behandlung einer häufigeren Krankheit erhält. In solchen Fällen wird EU-weit der Orphan-Drug-Status aufgehoben und das Medikament in Deutschland sofort einer neuen frühen Nutzenbewertung und Erstattungsbetragsverhandlung unterzogen (siehe unten).

Ein paar Mal gab es auch den umgekehrten Fall, dass sich ein bereits für die Behandlung häufigerer Krankheiten zugelassener Wirkstoff auch als geeignet für eine seltene Krankheit erwies. So eignen sich die Wirkstoffe Sildenafil und Tadalafil, zuerst entwickelt gegen Erektionsstörungen, auch zur Therapie von Lungenhochdruck; mit dem als Schmerzmittel bekannten Ibuprofen kann auch eine Herzkrankheit bei Frühgeborenen behandelt werden. In diesen Fällen haben die Hersteller den Orphan-Drug-Status nur erhalten, weil sie mit diesen Wirkstoffen eigens für die seltene Krankheit konzipierte Medikamente entwickelt haben, die hinsichtlich Dosierung, Produktname und Vermarktung von anderen wirkstoffgleichen Medikamenten klar unterscheiden. Die Orphan-Drug-Sonderkonditionen können vom betreffenden Unternehmen also nicht für die Entwicklung und Vermarktung eines Medikaments bei häufigeren Krankheiten genutzt werden.

Wie bei anderen Medikamenten auch muss der Hersteller dem in Deutschland für Erstattungsfragen zuständigen Gremium, dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), kurz nach der Markteinführung ein Dossier einreichen, das Angaben zum Präparat und seinem Nutzen enthält. Nach der Quantifizierung des Zusatznutzens durch den G-BA muss der Hersteller dann mit dem Spitzenverband der Krankenkassen über den Erstattungsbetrag für das Medikament verhandeln. Die Kombination aus Zusatznutzen-Bestimmung und Erstattungsbetragsverhandlungen wird oft als „AMNOG-Verfahren“ bezeichnet. AMNOG steht für Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz. Das AMNOG wurde 2010 zur frühen Nutzenbewertungen und für Erstattungsbetragsverhandlungen zwischen Hersteller und Krankenkassen in Deutschland eingeführt.

Das AMNOG-Verfahren unterscheidet sich für Orphan Drugs nur in zwei Punkten von dem bei anderen Arzneimitteln: Im Dossier kann sich der Hersteller zur Zusatznutzen-Frage auf die Bewertung im Rahmen des Zulassungsverfahrens berufen, da der Orphan-Status an den Nachweis eines Zusatznutzens gebunden ist und vor der Zulassung auf EU-Ebene erneut überprüft wird. Und die Quantifizierung des Zusatznutzens nimmt der G-BA selbst (d.h. ohne Beauftragung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen [IQWiG]) vor.

Erzielt allerdings das Orphan-Medikament einen Jahresumsatz von 30 Millionen Euro oder mehr, wird es rechtlich wie ein gewöhnliches Arzneimittel behandelt: Ein übliches Dossier ist einzureichen und initiiert eine frühe Nutzenbewertung mit anschließender Erstattungsbetrags-Verhandlung im normalen Modus.

Es kann demzufolge sogar geschehen, dass ein Orphan-Medikament das AMNOG-Verfahren kurz nacheinander zweimal durchläuft: zunächst in der „Orphan-Variante“, dann – nachdem der Jahresumsatz die 30 Millionen Euro überschritten hat – in der gewöhnlichen Form.

Zur Entwicklung und Vermarktung von Medikamenten gegen seltene Erkrankungen gibt es immer wieder Missverständnisse und Fehleinschätzungen.

So gibt es die Vorstellung, ein Orphan Drug-Status werde auch vergeben, wenn ein Medikament gegen eine seltene Unterform einer an sich häufigen Krankheit entwickelt werde, beispielsweise eine durch eine bestimmte Mutation gekennzeichnete Form von NSCLC-Lungenkrebs. Das lässt die Orphan-Drugs-Verordnung jedoch nicht zu; und die EMA lehnt entsprechende Anträge auf Zuerkennung des Orphan-Status ab.

In einer Publikation von vfa bio und The Boston Consulting Group wurden die gängigsten Missverständnisse aufgearbeitet. Eine Zusammenfassung findet sich hier.

Derzeit (Stand Januar 2024) haben weitere rund 2600 neue Medikamente, die sich in Entwicklung befinden, den Orphan Drug-Status der EU erhalten. Eine vollständige Übersicht findet sich im Register of designated Orphan Medicinal Products der EU. Man kann daraus beispielsweise ersehen, dass schon 16 Wirkstoffe gegen das seltene Fragile-X-Syndrom den Orphan Drug-Status erhalten haben; sie befinden sich alle noch in der Erprobung.

Bei den Mitgliedsunternehmen des vfa haben rund 16 Prozent der Arzneimittelprojekte in fortgeschrittener klinischer Entwicklung den Orphan Drug-Status (siehe „Perspektive 2023 – Kindermedikamente und Orphan Drugs“). Die Projekte verteilen sich auf unterschiedliche medizinische Gebiete, zu denen seltene Krebsarten ebenso zählen wie Stoffwechsel- und Infektionskrankheiten.

Patientinnen und Patienten in der Europäischen Union (EU) stehen derzeit 150 Orphan-Medikamente zur Verfügung (Stand Mai 2023). Hinzu kommen 83 Medikamente gegen seltene Krankheiten, deren Status als Orphan-Status nicht mehr aktiv ist, weil er verordnungsgemäß nach zehn Jahren abgelaufen ist oder von der Firma zurückgegeben wurde. Fast alle dieser Medikamente sind noch auf dem Markt erhältlich.

Die erfolgreiche Erforschung geeigneter Medikamente gelingt oftmals nur da, wo genug über die Krankheitsvorgänge auf molekularer Ebene bekannt ist. Bei den meisten seltenen Krankheiten ist die Wissenschaft davon weit entfernt. Deshalb ist auch der Ausbau der Grundlagenforschung zu seltenen Krankheiten so wesentlich. Hierzu gibt es unter anderem Initiativen auf nationaler und auf EU-Ebene. Auf dem Weg zu einem geeigneten und sicheren neuen Medikament sind Kenntnisse über die Krankheitsvorgänge zudem erst der Anfang. Es müssen passende Behandlungsansätze abgeleitet und Wirkstoffe sowie Applikationsformen identifiziert und erprobt werden. Dass mehrere Tausend seltene Erkrankungen beschrieben sind, sagt wenig über das Wissen, das man derzeit im einzelnen über sie hat aus. Forscher:innen und Mediziner:innen müssen immer wieder mit vielen unbekannten Faktoren umgehen.

Eine Therapieentwicklung allein sorgt aber nicht dafür, dass den Betroffenen auch geholfen wird. Vielmehr sind Veränderungen an vielen Stellen des Gesundheitswesens dafür nötig, dass Patient:innen und Behandlung zusammenfinden. Das gehört zu den Anliegen einer Reihe von Organisationen in Deutschland, unter anderem der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen ACHSE der zahlreiche Selbsthilfeorganisationen angehören, die einzelne Krankheiten im Fokus haben. Nicht nur zum Rare Disease Day tragen ACHSE und andere Vereine die Belange der Betroffenen und ihrer Angehörigen in Öffentlichkeit und Politik.

Damit befasst sich auch das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen NAMSE. Neben der ACHSE und vielen anderen Akteuren des Gesundheitswesens arbeiten dort auch der vfa sowie der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) mit.

Ein von NAMSE erarbeiteter Aktionsplan wurde am 28.08.2013 im Bundesgesundheitsministerium in Berlin vorgestellt. Er sieht 52 Maßnahmen unter anderem zur Verbesserung der Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten für Patien:tinnen vor, die an einer seltenen Erkrankung leiden. Die „Orphan Medizin“ ist politisch lange nicht mehr „verwaist“. So ist beispielsweise vorgesehen, dass überall im Land spezialisierte medizinische Zentren für Orphan Diseases eingerichtet werden, in denen die Diagnose gestellt und die Therapie eingeleitet werden kann. Die weitere Behandlung sollen die Patient:innen dann in der wohnortnahen, allgemein- und fachärztlichen, qualitätsgesicherten Versorgung erhalten können. Am Aufbau dieser Zentren wird derzeit gearbeitet. Seit dem 1. November 2021 können sich Zentren für Seltene Erkrankungen als NAMSE – Typ A Zentren zertifizieren lassen. Zertifiziert wird nach den fachlichen Vorgaben des NAMSE und des G-BA.