Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody Drug Conjugates) sind eine wachsende Gruppe von zielgerichteten Krebsmedikamente. Unternehmen arbeiten daran, sie noch wirksamer und für immer weitere Krebsarten nutzbar zu machen.

Trotz großer Fortschritte in der Immunonkologie und anderen Feldern der medikamentösen Krebsmedizin bleibt das Bekämpfen von Krebszellen durch Chemotherapie für etliche Betroffene eine wichtige Behandlungsmöglichkeit. Oft können die Chemotherapeutika allerdings nicht so hoch dosiert werden, wie es für eine optimale Wirksamkeit wünschenswert wäre; denn das ginge mit unerträglichen Nebenwirkungen einher. Schließlich sind Chemotherapeutika relativ ungezielt wirksam: Sie greifen nicht nur Tumorzellen an, sondern auch viele andere teilungsaktive Zellen, was dem Knochenmark, der Leber und weiteren Organen zusetzen kann.

Das ist anders bei einer anderen Gruppe von Wirkstoffen in der Krebsmedizin: therapeutische Antikörper gegen maligne Zellen. Sie konnten gegen solche Krebsarten bzw. ihre Unterformen entwickelt werden, bei denen die Tumorzellen charakteristische Oberflächenproteine tragen, die bei gesunden Zellen nicht oder nur in weitaus geringerer Menge vorkommen. Die Antikörper zirkulieren nach dem Infundieren im Körper, um sich dann vor allem an die betreffenden Krebszellen zu heften. Damit markieren sie diese so, dass Immunzellen sie erkennen und bekämpfen.

Schon früh hatten Pharmaforschungsteams die Idee, beides zu verbinden: die Selektivität von Antikörpern mit der zellabtötenden Wirkung von Chemotherapeutika. „Verbinden“ ist dabei wörtlich gemeint: Denn bei den daraufhin entwickelten Wirkstoffen sind ein Antikörper und ein oder mehrere Chemotherapeutika-Moleküle chemisch verbunden worden – direkt oder über eine verbindende Molekülstruktur, die Linker genannt wird. Das Ganze wird dann Antikörper-Wirkstoff-Konjugat genannt (von lateinisch „conjugare“ = „verbinden, zusammenschließen“), oder englisch Antibody Drug Conjugate (ADC).

Nach einer Infusion sorgt der Antikörper-Teil der ADCs dafür, dass diese vor allem an die Krebszellen gelangen und weitaus weniger in andere Gewebe. Die gebundenen Konjugate werden von den Zellen sodann ins Innere befördert, wo die Chemotherapeutika-Moleküle freigesetzt werden. Diese schädigen die Tumorzellen dann so nachhaltig, dass diese ihre Selbstzerstörung (Apoptose) einleiten.

Eine Krebsart, für die eine solche Behandlung beispielsweise in Betracht kommt, ist HER2-positiver Brustkrebs. Hierbei tragen die Brustkrebszellen den Rezeptor HER2 im Übermaß auf ihrer Oberfläche. Antikörper, die sich gezielt daran binden, sind schon seit dem Jahr 2000 zugelassen. Zwei Unternehmen haben solche Antikörper vor einigen Jahren mit Chemotherapeutika gekoppelt und bieten sie für eine Therapie von Patient:innen an, bei denen vorangegangene Therapien nicht oder nicht mehr wirksam sind.

Zugelassene ADCs gibt es darüber hinaus auch für eine ganze Reihe weiterer Krebsarten, darunter sowohl solide Tumore (wie z.B. Blasenkrebs) als auch hämatologische Tumore (wie etwa Multiples Myelom oder bestimmte B-Zell-Lymphome).

Man könnte vermuten, dass für die Entwicklung von ADCs einfach die Chemotherapeutika verwendet werden, die schon seit dem 20. Jahrhundert in der Krebsmedizin eingesetzt werden; doch ist das nicht der Fall. Vielmehr werden dafür vor allem solche Chemotherapeutika herangezogen, bei denen schon vergleichsweise wenige Moleküle eine stark zellschädigende Wirkung erzielen.

Auffällig ist, dass die in ADCs verwendeten Chemotherapeutika in der Regel von Giftstoffen aus der Natur abgeleitet sind – auch wenn sie selbst chemisch hergestellt werden. Das zeigt die folgende Tabelle:

Erprobt werden derzeit u.a. auch ADCs, die das Knollenblätterpilz-Gift Amanitin enthalten.

ADCs werden bislang vor allem eingesetzt, wenn Patient:innen auf bisherige Therapien nicht oder nicht mehr angesprochen haben und es darum geht, ihr Überleben zu verlängern. In diesen Anwendungen werden sie vergleichsweise hoch dosiert, so dass auch sie dann zu Nebenwirkungen wie etwa Haarausfall, Leberkomplikationen und Störungen der Blutbildung führen können. In vergleichenden Studien zeigen sie sich in dieser Therapiesituation aber in ihrer Wirksamkeit hinsichtlich verschiedener Wirksamkeitskriterien als überlegen, beispielsweise bezüglich der Zeit, bis beim Tumor wieder eine Verschlechterung der Situation beobachtet wurde.

Unternehmen arbeiten an vielen weiteren Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten. Derzeit (Stand 08.04.2024) befinden sich gerade zwei im Zulassungsverfahren; 14 werden in abschließenden Studien der Phase III mit zahlreichen Patient:innen erprobt; mehr als 60 weitere in kleineren Studien der Phase II, mit weniger Patient:innen.

Den Unternehmen geht es zum einen darum, auch Patienten und Patientinnen mit weiteren Krebsarten eine Behandlung mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zu ermöglichen. Zum anderen suchen sie auch nach Möglichkeiten, die Wirksamkeit der ADC-Therapien noch zu steigern. Das kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass die Zahl der Chemotherapeutika-Moleküle, die ein Antikörper als Payload mitbekommt, noch weiter erhöht wird.

Außerdem erproben mehrere Unternehmen neue Linker-Moleküle, die die Chemotherapeutika noch zuverlässiger an den Antikörper binden. Das soll der Verträglichkeit der Konjugate zugute kommen.

Auch in Deutschland arbeiten einige Unternehmen an weiteren Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten – im Alleingang oder in Kooperation mit anderen Unternehmen. Sie bringen dann beispielsweise ihre Kompetenz für ein bestimmtes Zellgift in die Kooperation ein oder organisieren die klinische Entwicklung für ein andernorts erfundenes Medikament.

Ein Unternehmen hat 2024 angekündigt, hierzulande in den kommenden Jahren ein großes Werk für die Produktion von ADC-Medikamenten aufzubauen und weitere zu entwickeln.