Glossar Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP)

Ein Advanced Therapy Medicinal Product, abgekürzt ATMP, ist – wörtlich übersetzt – ein Arzneimittel für neuartige Therapien. Der Begriff wurde im Jahr 2007 in die europäische/nationale Gesetzgebung eingeführt, um Sonderregeln für diese sehr heterogene Gruppe von Arzneimitteln, die wegen ihrer damaligen Neuartigkeit spezifische Betrachtung in der Zulassung erhalten, zu definieren.

Man unterscheidet drei Arten von ATMP:

Ein ATMP, auf das zugleich die Definition für biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt und somatisches Zelltherapeutikum zutrifft, gilt als biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt; ein ATMP, das unter die Definition somatisches Zelltherapeutikum und/oder biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt und gleichzeitig unter die Definition Gentherapeutikum fällt, wird als Gentherapeutikum klassifiziert.

Kontraintuitiv zur Namensgebung kann es sich bei biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten und somatischen Zelltherapeutika in beiden Fällen sowohl um Zellen als auch um Gewebe handeln.

Während klassische Arzneimittel bei der Behandlung von oft chronischen Erkrankungen häufig ein Leben lang verabreicht werden müssen, könnten ATMP nach einmaliger Administration eine langanhaltende therapeutische Wirksamkeit, eventuell sogar eine Heilung, erzielen.

Das erste ATMP erhielt im Jahr 2009 seine EU-Zulassung. Stand Februar 2023 sind in der EU insgesamt 18 ATMPs zugelassen: 14 Gentherapeutika, zwei biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte sowie zwei somatische Zelltherapeutika.

Weiterführende Informationen: ATMP: Große Chancen – große Herausforderungen

Ist die spendende Person bei einer Zell- oder Gewebetherapie nicht identisch mit der empfangenden Person des Therapeutikums, wird das Verfahren als allogene Zell- bzw. Gewebetherapie bezeichnet. Anders als bei der autologen Zell- oder Gewebetherapie kann es hier zu einer Abstoßungsreaktion des Immunsystems der empfangenden Person gegenüber den körperfremden Zellen kommen. Ebenso können in diesem Rahmen transferierte Immunzellen körpereigene Zellen und Gewebe der empfangenden Person angreifen. Daher ist bei einer allogenen Therapie bislang häufig begleitend eine lebenslange Immunsuppression notwendig. Der Vorteil jedoch ist, dass Zell- und Gewebespenden für die allogene Therapie bevorratet werden können und eine spendende Person ggf. viele Patient:innen versorgen kann. Ebenso sind autologe Spenden häufig nicht möglich, z.B. wenn die eigenen Zellen bzw. Gewebe bereits zu stark geschädigt sind oder einen zu behandelnden Gendefekt aufweisen.

Werden die Zellen bzw. die Gewebe bei einer Zell- oder Gewebetherapie ein und derselben Person entnommen und wieder zurückgegeben, spricht man von autologer Zell- bzw. Gewebetherapie. Vorteilhaft im Vergleich zur allogenen Zell- oder Gewebetherapie ist, dass es zu keiner Abstoßungsreaktion des Immunsystems kommt, sofern die Zellen nicht immunologisch relevant verändert wurden. Auf der anderen Seite ist die autologe Therapie im Vergleich zur allogenen komplizierter, da nicht eine Spende bevorratet und für mehrere Empfänger:innen verwendet werden kann.

Basen-Editierung / Base Editing ermöglicht die präzise Modifikation einzelner Nukleotidpaare innerhalb einer DNA-Sequenz. Im Gegensatz zu herkömmlichen Geneditierungstechniken wie CRISPR-Cas9, die auf der Einführung von Doppelstrangbrüchen in die DNA beruhen, um Reparatur und Modifikation zu induzieren, ermöglicht die Basen-Editierung gezielte Änderungen an einer bestimmten DNA-Base, ohne Doppelstrangbrüche zu verursachen.

Diese Geneditierungstechnik funktioniert typischerweise über die Fusion eines katalytisch inaktiven Cas9-Proteins (oder eines ähnlichen Proteins) mit einem Enzym, das ein DNA-Basenpaar chemisch in ein anderes umwandeln kann. Die ersten Systeme wurden im Jahr 2016 beschrieben und ersetzen die Base Cytosin durch Thymin, weshalb sie als Cytosinbaseneditoren (CBEs) bezeichnet werden. Später kamen Adeninbaseneditoren (ABEs) hinzu, die die Base Adenin mit Guanin substituieren.

Gegenwärtig wird Basen-Editierung mit einem Adeninbaseneditor bereits klinisch am Menschen untersucht, wobei bei Patient:innen mit Hypercholesterolämie das Gen PCSK9 in der Leber mittels Basen-Editierung inaktiviert wird. PCSK9 verringert normalerweise die Anzahl von LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche; wird es inaktiviert, befinden sich mehr LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, welche LDL (das „schlechte“ Cholesterin) aus dem Blut entfernen, was wiederum das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen reduziert.

Gemäß EU-Verordnung 1394/2007 ist ein biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt ein biologisches Arzneimittel, das biotechnologisch bearbeitete Zellen oder (entgegen der deutschen Namensgebung auch) Gewebe enthält oder aus ihnen besteht (s. biotechnologische Bearbeitung).

Biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte dienen der Reparatur, der Regeneration oder dem Ersatz menschlichen Gewebes, was sie von den somatischen Zelltherapeutika unterscheidet. Salopp formuliert könnte man ein biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt als somatisches Zelltherapeutikum mit Reparatur-, Regenerations- oder Ersatzfunktion für menschliches Gewebe bezeichnen.

Ein Beispiel für ein biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt sind ex vivo vermehrte (und somit substanziell veränderte) Chondrozyten (Knorpelzellen), die zur Behandlung von Gelenkknorpeldefekten zum Zweck der Wiederherstellung menschlichen Gewebes verabreicht werden. Das Arzneimittel besteht also in diesem Fall nicht aus Molekülen, sondern aus funktionstüchtigen ganzen Zellen, die der Knorpelregeneration dienen.

Ein weiteres Beispiel ist lebendes Hornhaut-Gewebeäquivalent, das – in den Rand einer durch Verbrennung oder Verätzung beschädigten Augenhornhaut injiziert – diese allmählich wiederherstellen und somit den Verlust der Sehkraft verhindern oder aufheben soll. Das Produkt besteht aus autologen menschlichen Hornhautepithelzellen einschließlich Stammzellen, die dem gesunden Auge des Patienten entnommen und im Labor vermehrt werden.

Nicht in diese Definition fallen andere, zumeist ältere Formen der Zell- bzw. Gewebeübertragung wie Transfusionen von Vollblut, Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentrat oder die Transplantation blutzellbildender Stammzellen, da in diesen Fällen keine substanzielle Bearbeitung der Zellen oder Gewebe erfolgt. Eine Hornhauttransplantation ohne Zellvermehrung wäre ebenfalls kein biotechnologisch bearbeitetes Gewebeprodukt.

Ferner unterscheidet man bei der Verabreichung von biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten zwischen autologer Zell- und Gewebetherapie sowie allogener Zell- und Gewebetherapie.

Zellen oder Gewebe gelten als biotechnologisch bearbeitet („engineered“), wenn sie entweder substanziell bearbeitet wurden („substantial manipulation“) oder nicht-homolog verwendet werden.

Beispiele für eine substanzielle Bearbeitung von Zellen bzw. Gewebe sind z.B. Kultivierung, Expansion (Vermehrung) oder genetische Modifizierung.

Unter nicht-homologem Gebrauch versteht man, wenn die Zellen oder Gewebe dazu bestimmt sind, im Empfänger bzw. der Empfängerin im Wesentlichen eine andere Funktion auszuüben als im Spender bzw. der Spenderin.

Das körpereigene Immunsystem von an Krebs Erkrankten kann gewisse „blinde Flecke“ entwickeln, wenn dessen Immunzellen bestimmte Tumorzellen nicht (mehr) erkennen und folglich auch nicht mehr zerstören können. Mittels ex vivo-Gentransfers können bestimmte Immunzellen so gentechnisch modifiziert werden, dass sie die Tumorzellen (wieder) erkennen und vernichten können: Dazu werden Immunzellen mit chimären Antigenrezeptoren (Chimeric Antigen Receptor, CAR) ausgestattet, expandiert (vermehrt) und aktiviert, um Tumorzellen aufzuspüren und zu vernichten. Bei diesen gentechnisch modifizierten Immunzellen handelt es sich in der Regel um T-Zellen, die nach der genetischen Modifikation als CAR-T-Zellen bezeichnet werden. Demzufolge wird die Behandlung mit CAR-T-Zellen auch als CAR-T-Zelltherapie bezeichnet, eine Form der zellbasierten Gentherapie. Zur Eingruppierung unter die Gentherapeutika statt unter die somatischen Zelltherapeutika siehe Advanced Therapy Medicinal Product.

Bei der CAR-T-Zelltherapie werden dem Patienten bzw. der Patientin T-Zellen entnommen und im Labor gentechnisch modifiziert, sodass sie auf der Oberfläche zusätzlich einen chimären Antigen­Rezeptor (CAR) zur Erkennung bestimmter Krebszellen exprimieren (daher die Bezeichnung CAR-T-Zellen). Die aufgerüsteten T-Zellen werden dem Patienten bzw. der Patientin zurückgegeben und können diejenigen Tumorzellen erkennen und zerstören, die das entsprechende Antigen auf ihrer Oberfläche tragen. Daher ist die Anwendung von CAR-T-Zellen insbesondere bei solchen Tumoren sinnvoll, die ein spezifisches Antigen auf der Oberfläche exprimieren, das auf "normalen" Zellen nicht oder nur sehr selten vorkommt. Zudem müssen die Tumorzellen für die CAR-T-Zellen gut zugänglich sein. Somit bieten sich hier insbesondere hämatologische Krebserkrankungen wie bestimmte Arten von Leukämien und Lymphomen an. Bislang ist die CAR-T- Zelltherapie nur gegen eine kleine Gruppe hämatologischer Tumore zugelassen. Zudem adressieren alle zugelassenen CAR-T-Zelltherapien derzeit (Stand September 2023) noch das gleiche Oberflächenantigen (CD19). CAR­T­Zelltherapien gegen Krebszellen mit anderen Antigenen sowie auch solche gegen solide Tumore sind gegenwärtig aber in der klinischen Entwicklung.

Weiterführende Informationen: CAR-T-Zellen: Mit personalisierten Immuntherapien gegen Krebs

Chromosomen sind Bündel eng um Proteine gewickelter DNA, die sich im Kern fast jeder Zelle des menschlichen Körpers befinden. Menschen haben 23 Chromosomenpaare (d.h. insgesamt 46 Chromosomen), wobei ein Paar vom Vater, das andere Paar von der Mutter gekommen ist. Die DNA, aus der jedes dieser Chromosomen besteht, enthält Tausende von Genen.

Das Committee for Advanced Therapies (CAT; deutsch: Ausschuss für neuartige Therapien) ist bei der EMA (European Medicines Agency; deutsch: Europäische Arzneimittel-Agentur) angesiedelt. Es ist verantwortlich für die Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität von ATMPs. Die Hauptaufgabe des Ausschusses besteht darin, zu jedem bei der EMA eingereichten Antrag auf Zulassung eines ATMPs einen Gutachtenentwurf zu erstellen, bevor das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP; deutsch: Ausschuss für Humanarzneimittel) eine endgültige Empfehlung zur Ablehnung („negative opinion“) oder Genehmigung („positive opinion“) für das Inverkehrbringen des betreffenden ATMP abgibt.
Auf Ersuchen des Exekutivdirektoriums der EMA oder der Europäischen Kommission kann das CAT auch eine Stellungnahme zu allen wissenschaftlichen Fragen im Zusammenhang mit ATMPs abgeben.

Ferner umfasst das Aufgabengebiet des CAT die Entwicklung von Leitfäden, die Mitwirkung an Ausschuss-übergreifenden Projekten, die Arbeit an der Vereinfachung von Verfahren und Anforderungen für ATMPs, die Schulung von Gutachter:innen und die Organisation wissenschaftlicher Workshops.

Die CRISPR/Cas9-Technik ist eine vielversprechende Gene Editing-Technologie. Sie basiert auf den natürlichen Mechanismen, mit denen Bakterien sich gegen eindringende Viren verteidigen. Der Name leitet sich von zwei wesentlichen Komponenten dieses Mechanismus ab, nämlich von bestimmten DNA-Abschnitten, die Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) heißen, sowie dem CRISPR-assoziierten Protein Cas9 – einer Endonuklease, also einem Enzym, das DNA spalten kann. Aufgrund der Genauigkeit, mit der CRISPR/Cas9 arbeiten, wird die Technik landläufig auch als Genchirurgie oder Genschere bezeichnet.

Mechanistisch funktioniert die CRISPR/Cas9-Technologie wie folgt: Das Cas9-Protein ist mit einem kurzen RNA-Molekül – gRNA (guide RNA) genannt – assoziiert. Die gRNA erkennt und bindet an ein komplementäres Stück chromosomaler DNA in der Zielzelle, wodurch die chromosomale DNA durch Cas9 aufgespalten wird. Die entstandene Lücke muss geschlossen werden. In der Regel geschieht dies, indem die beiden losen Enden verknüpft werden. Hält das CRISPR/Cas9-System jedoch ein Stück eines therapeutischen Genes bereit, kann die Lücke damit gefüllt werden.

Die erste Gentherapie-Studie in Europa, die auf dem CRISPR/Cas9-System basiert, fand 2019 in Tübingen und Regensburg statt. Ziel der Studie war die Behandlung der Beta-Thalassämie mit Exagamglogen autotemcel. Stand August 2023 befindet sich das Gentherapeutikum als erstes CRISPR-Gentherapeutikum bereits im EU-Zulassungsverfahren. Daneben werden CRISPR/Cas9-Therapien gegenwärtig auch zur Behandlung anderer Erbkrankheiten entwickelt, wie zum Beispiel Sichelzellanämie, Hämophilie A, Netzhautstörungen und verschiedene schwere Formen angeborener Immunschwäche.

Weiterführende Informationen: CRISPR/Cas9-Methode: Genomchirurgie und Genome Editing für neuartige Therapien

Die Desoxyribonukleinsäure, kurz DNS oder DNA, ist der Hauptträger der erblichen Informationen (Gene), die von Eltern an Kinder weitergegeben werden. Sie dient unter anderem als Blaupause zur Herstellung der verschiedenen Proteine, die benötigt werden, um Zellen, Gewebe und den Körper als Ganzes aufzubauen und aufrechtzuerhalten. Im menschlichen Zellkern ist die DNA in Chromosomen organisiert.

Bei der ex vivo-Gentherapie werden einem Menschen Blut, Knochenmark oder anderes Gewebe entnommen, die relevanten Zellen isoliert und im Labor außerhalb des Körpers (ex vivo) genetisch verändert, bevor sie (ggf. nach Vermehrung) wieder in den Körper eines Menschen zurückgegeben werden.

Ein Vorteil der ex vivo-Gentherapie gegenüber der in vivo-Gentherapie ist die Möglichkeit, den gesamten Prozess genauer kontrollieren zu können. So kann man die zu verändernden Zellen auswählen und die genetisch veränderten Zellen vor der Verabreichung überprüfen. Auf der anderen Seite ist es jedoch ein aufwendiger, komplizierter und mithin kostenintensiver Prozess.

Ex vivo-Gentherapie wird am häufigsten bei Erkrankungen des blutbildenden Systems eingesetzt. Dazu gehören einige Krebsarten — wie bestimmte Arten von Leukämien und Lymphomen – sowie Erbkrankheiten.

Erfolgreich kommt die ex vivo-Gentherapie heute zum Beispiel bereits in der Onkologie zur Anwendung: Bei einigen Patient:innen sind die Tumorzellen resistent gegen die Chemotherapien geworden und können zudem vom Immunsystem nicht mehr erkannt werden. Mittels ex vivo-Gentransfers können Immunzellen heutzutage so gentechnisch modifiziert werden, dass sie die Tumorzellen erkennen und vernichten können (s. CAR-T-Zelltherapie).

Das Gegenteil der ex vivo-Gentherapie ist die in vivo-Gentherapie.

Unter Gene Editing versteht man das positionsgenaue Verändern von DNA-Abschnitten durch Einfügen, Entfernen oder Austauschen eines bestimmten (z.B. defekten) Abschnittes in einem Chromosom durch einen anderen (z.B. intakten) Abschnitt. Ein Beispiel für eine Gene Editing-Technologie ist die CRISPR/Cas9-Technik. Therapeutisch angewandt ist Gene Editing eine Form von Gentherapie; aktuell befindet sich das erste CRISPR/Cas9-basierte Therapeutikum sowohl in Europa, wie auch in den USA im Zulassungsverfahren.

Gemäß EU-Verordnung 1394/2007 bzw. EU-Verordnung 2001/83 ist ein Gentherapeutikum ein biologisches Arzneimittel, dessen Wirkstoff eine Nukleinsäure enthält oder daraus besteht. Es wird eingesetzt, um eine Nukleinsäuresequenz zu regulieren, zu reparieren, zu ersetzen, hinzuzufügen oder zu entfernen. Die therapeutische, prophylaktische oder diagnostische Wirkung steht in unmittelbarem Zusammenhang mit der Nukleinsäuresequenz, die es enthält, oder mit dem Produkt, das auf Basis dieser genetischen Information gebildet wird. Nukleinsäure-haltige Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten (wie insbesondere mRNA-Impfstoffe) zählen per Definition nicht zu den Gentherapeutika.

Gerade bei Erbkrankheiten, bei denen ein Gen defekt ist, werden mit klassischen Arzneimitteln in der Regel lediglich die Symptome behandelt, wohingegen Gentherapeutika das defekte Gen ersetzen und somit ursächlich eingreifen können.

Gentherapeutika lassen sich nach unterschiedlichen Gesichtspunkten einteilen:

Unter Gentherapie versteht man die Behandlung einer Erkrankung mittels Gentherapeutika.

Bei einer Gewebetherapie besteht das Therapeutikum aus einem Gewebe. Man unterscheidet in diesem Zusammenhang

Bei der in vivo-Gentherapie wird das Gentherapeutikum dem Menschen direkt verabreicht (und nicht auf diesem entnommenen Zellen angewendet). Es dringt dann in die entsprechenden Zielzellen ein und sorgt für den Gentransfer.
Bei der in vivo-Gentherapie werden häufig virale Vektoren verwendet. Hier bestimmt die Hülle der Viren, welche Zellen im Menschen erreicht (transduziert) werden können. Um das Risiko von Nebenwirkungen durch fälschlich transduzierte andere Zellen weiter zu minimieren, können Vektoren auch zusätzliche genetische Informationen enthalten, die die Herstellung des gewünschten Proteins nur in einem bestimmten Zelltyp ermöglichen.

Mit in vivo-Gentherapie ist es möglich, innere Organe wie das Auge oder die Leber zu behandeln, die nicht in Teilen entnommen werden können. Der Prozess ist auch weniger aufwendig und kompliziert als eine ex vivo-Gentherapie. Dafür sind die Möglichkeiten zur Prozesskontrolle während der Therapie geringer.

Das Gegenteil der in vivo-Gentherapie ist die ex vivo-Gentherapie.

Bei der Keimbahntherapie gelangen die transferierten Gene in Zellen, aus denen letztendlich „Nachfahren“ entstehen, d.h. in sogenannte Keim(bahn)zellen. Zu diesen gehören unter anderem Spermien und Eizellen. Die transferierten Gene können somit von Generation zu Generation weitergegeben werden. Gemäß dem Übereinkommen über Menschenrechte und Biomedizin aus dem Jahr 1997 ist die Keimbahntherapie in der EU verboten.

Das Gegenteil der Keimbahntherapie ist die somatische Gentherapie.

Bei der nicht-zellbasierten Gentherapie wird – im Gegensatz zur zellbasierten Gentherapie – das Gentherapeutikum dem Patienten oder der Patientin direkt verabreicht und ist somit bezüglich der Administration „traditionellen“ Therapeutika vergleichbar. Nach Verabreichung dringt das Gentherapeutikum im Körper der behandelten Person in die entsprechenden Zielzellen ein, d.h. der Gentransfer erfolgt im (Körper des) lebenden Menschen, weshalb man in diesem Zusammenhang auch von in vivo-Gentherapie spricht.

Bei der nicht-zellbasierten Gentherapie werden häufig virale Vektoren verwendet. Hier bestimmt die Hülle der Viren, welche Zellen im Menschen erreicht (transduziert) werden können. Dies ist gerade bei der Verabreichung in vivo essentiell, um sicherzustellen, dass das Gen nur in die gewünschten Zielzellen gelangt und nur dort zur Produktion des therapeutischen Proteins führt. Um dieses Risiko zusätzlich zu minimieren, können Vektoren auch zusätzliche genetische Informationen enthalten, die die Herstellung des gewünschten Proteins nur in einem bestimmten Zelltyp ermöglichen; in anderen Zelltypen wird dann die genetische Information erst gar nicht abgelesen.

Im Vergleich zur zellbasierten ist die nicht-zellbasierte Gentherapie weniger aufwendig und kann auch in größerem Maßstab durchgeführt werden, da die aufwendige Gewinnung und Handhabung von Zellen ex vivo entfallen.

Alle lebenden Zellen enthalten Nukleinsäuren. Nukleinsäuren sind Biopolymere, die unterschiedliche Funktionen innerhalb der Zelle wahrnehmen. Basierend auf der chemischen Struktur und Funktion unterscheidet man verschiedene Formen von Nukleinsäuren. Die beiden wichtigsten Vertreter der Nukleinsäuren sind DNA (Desoxyribonukleinsäure, DNS) und RNA (Ribonukleinsäure, RNS).

Point-of-Care-Herstellung bezeichnet die Herstellung therapeutischer Produkte (insbesondere im Zusammenhang mit Zelltherapien) direkt am oder in der Nähe des Ortes, an dem sie den Patient:innen verabreicht werden, d.h. zum Beispiel direkt im entsprechenden klinischen Zentrum, am dem den Patient:innen die Zellen entnommen wurden.
Dies steht im Gegensatz zu herkömmlichen zentralisierten Fertigungsmodellen, bei denen die Herstellung von Therapeutika (z.B. chemisch-synthetische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper) in einer zentralen Einrichtung erfolgt, die anschließend an verschiedene Standorte verteilt werden.

Die Vorteile der Point-of-Care-Herstellung bei Zelltherapeutika liegen in der schnelleren Produktion, da eine komplexe, aufwendige Logistik vermieden wird, und einer potenziell höheren Qualität der empfindlichen Zellen, da diese nicht für den Transport präpariert werden müssen und weniger Zeit außerhalb des Körpers verbringen. Auf der anderen Seite können Skaleneffekte nicht genutzt werden, was die Herstellung verteuert. Zudem können Standardisierung und Gewährleistung einer gleichbleibenden Qualität und Sicherheit (GMP) in verschiedenen Point-of-Care-Einrichtungen im Vergleich zu einer zentralisierten Fertigung, bei der die Prozesse streng kontrolliert werden, eine größere Herausforderung darstellen.

Ribonukleinsäuren, kurz RNS oder RNA, üben sehr unterschiedliche Funktionen innerhalb der Zelle aus. Ein RNA-Typ, die messenger-RNA (mRNA) hat Boten-Funktion: Sie dient als – im Zellkern erstellte – Abschrift eines Gens der DNA, die nach Transport ins Zellplasma als Vorlage zur Herstellung eines Proteins dient. Andere Formen von RNA dienen u.a. zur Steuerung der Genaktivität.

Die somatische Gentherapie richtet sich auf Körperzellen (somatische Zellen), aus denen keine Spermien oder Eizellen (Keimzellen) hervorgehen. Ihre Wirkung beschränkt sich daher auf die behandelte Person, und die transferierten Gene werden nicht an die nächste Generation weitergegeben. Alle in der EU zugelassenen und in der Zulassung befindlichen Gentherapeutika betreffen die somatische Gentherapie.

Das Gegenteil der somatischen Gentherapie ist die in der EU verbotene Keimbahntherapie.

Gemäß EU-Verordnung 1394/2007 bzw. EU-Verordnung 2001/83 ist ein somatisches Zelltherapeutikum ein biologisches Arzneimittel, das biotechnologisch bearbeitete („engineered“) Zellen oder (entgegen der deutschen Namensgebung auch) Gewebe enthält oder aus ihnen besteht (s. biotechnologische Bearbeitung).

Somatische Zelltherapeutika dienen der Behandlung, Prävention und Diagnose von Erkrankungen aufgrund der pharmakologischen, immunologischen oder metabolischen Wirkungsweise der enthaltenen Zellen bzw. Gewebe. Dient das Therapeutikum überdies der Regeneration, Wiederherstellung oder dem Ersatz menschlichen Gewebes, wird es gemäß Definition als biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukt (und nicht (mehr) als somatisches Zelltherapeutikum) klassifiziert.

Nicht in diese Definition fallen andere, zumeist ältere Formen der Zell- bzw. Gewebeübertragung wie Transfusionen von Vollblut, Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentrat oder die Transplantation blutzellbildender Stammzellen, da in diesen Fällen keine substanzielle Bearbeitung der Zellen oder Gewebe erfolgt.

Ferner wird bei der Behandlung mit somatischen Zelltherapeutika zwischen autologer Zell- und Gewebetherapie und allogener Zell- und Gewebetherapie unterschieden.

Eine mögliche Alternative bzw. Ergänzung zur CAR-T-Zelltherapie ist die TCR-T-Zelltherapie: Die T-Zellen des Patienten bzw. der Patientin werden hier (statt mit einem chimären Rezeptor) mit einem zusätzlichen T-Zell-Rezeptor (TCR) ausgestattet. Dieser TCR kann natürlichen Ursprungs oder davon abgeleitet sein. Nach ihrer Vermehrung werden die TCR-T-Zellen – analog den CAR-T-Zellen – dem Patienten bzw. der Patientin reinfundiert.

TCR sind in der Membran von T-Zellen natürlich vorkommende Molekülkomplexe, die erkennen können, dass sich im Inneren einer anderen Zelle Antigene befinden, also körperfremde Proteine (Virusproteine oder Tumorantigene). Das ist möglich, weil jede Zelle Fragmente ihrer inneren Proteine auf der Zelloberfläche präsentiert (in sogenannten HLA-Molekülkomplexen), wo die TCR sie "prüfen" können. Jeder TCR ist dabei – wie ein Antikörper – auf das Erkennen einer ganz bestimmten Struktur spezialisiert.

Erkennt eine T-Zelle mit ihrem TCR, dass eine andere Zelle ein Antigen enthält, löst sie bei dieser den programmierten Zelltod aus. Leider verfügt nicht jede:r Krebspatient:in natürlicherweise über T-Zellen mit einem TCR, der ein Antigen des patientenspezifischen Tumors erkennt. Wenn es aber gelingt, einige T-Zellen gentechnisch mit einem passenden TCR auszurüsten, dann wirken diese an der Tumortherapie mit – diese Vorstellung steht hinter dem Konzept.

Die TCR-T-Zelltherapie bietet im Hinblick auf die CAR-T-Zelltherapie die Chance, das Spektrum der therapeutisch nutzbaren Tumorantigene zu erweitern, da die CAR-­T­-Zelltherapie nur gegen Oberflächenantigene gerichtet ist, während die TCR-T-Zelltherapie auch intrazelluläre Antigene adressiert. Ob das Konzept trägt, werden klinische Studien zeigen. Mehrere wurden bereits gestartet, u. a. zur Therapie von Synovialsarkom, Kopf-Hals-Tumoren, Schwarzem Hautkrebs, Multiplem Myelom und anderen hämatologischen Tumoren.

Unter Transduktion versteht man den Gentransfer mittels viraler Vektoren.

Virale Vektoren sind Viren, deren Erbgut so verändert wurde, dass sie nicht mehr vermehrungsfähig sind. Meist werden hierzu einige Gene entfernt und durch das zu transferierende, virusfremde therapeutische Gen ersetzt. Ferner können weitere virale Gene entfernt werden, deren Produkte möglicherweise krankheitserregend sind, eine Immunreaktion hervorrufen oder generell nicht für die Funktionsweise des Gentherapeutikums notwendig sind.

Alle derzeit zugelassenen Gentherapeutika basieren auf viralen Vektoren (Stand September 2023), darunter acht basierend auf Retro- und Lentiviren sowie fünf auf Adeno-assoziierten Viren (AAV). Bei diesen Vektortypen können alle Virusgene durch eine Nukleinsäure mit dem therapierelevanten Gen ersetzt werden, ein wichtiger Sicherheitsaspekt.

Der Hauptvorteil retro- und lentiviraler Vektoren besteht in der Tatsache, dass diese Vektoren nach Übertragung (Transduktion) in eine menschliche Zelle in der Regel in ein Chromosom integriert werden. Somit wird die übertragene genetische Information an die Tochterzellen weitergegeben. Dies ist insbesondere bei der Transduktion sich teilender Zellen, wie zum Beispiel bestimmten Blutzellen wichtig: Ansonsten würde die Wirksamkeit der Therapie mit jeder Zellteilung abnehmen. Die chromosomale Integration retro- und lentiviraler Vektoren ist jedoch zugleich auch ein Nachteil, da durch die Integration unbeabsichtigterweise ein funktionelles Gen unterbrochen werden kann oder benachbarte Gene aktiviert werden können (Insertionsmutagenese). Eine solche Aktivierung kann im schlimmsten Fall zur Entstehung von Krebs führen, was in anfänglichen Studien um die Jahrtausendwende leider auch bei Patient:innen beobachtet wurde. Durch eine Weiterentwicklung der retro- und lentiviralen Vektoren ist jedoch die Gefahr einer Insertionsmutagenese weitestgehend minimiert worden. Retro- und lentivirale Vektoren finden primär in der zellbasierten (ex vivo) Gentherapie Anwendung, insbesondere bei der CAR-T-Zelltherapie.

Demgegenüber werden AAV-basierte Vektoren in der in vivo-Gentherapie bevorzugt. Im Vergleich zu retro- und lentiviralen Vektoren findet bei AAV-basierten Vektoren in der Regel keine chromosomale Integration statt. Daher eignen sie sich insbesondere für die Transduktion von Zellen, die sich nicht mehr teilen (z.B. Leber-, Muskel- oder Sehzellen) – in sich teilenden Zellen würde die genetische Information mit der Zeit verloren gehen, da diese vor der Zellteilung nicht verdoppelt wird. In Zellen, die sich nicht teilen, ist für AAV-Vektoren eine Genexpression über mehrere Jahre hinweg nachgewiesen worden. Zudem ist AAV ein nicht-pathogenes Virus – viele Menschen haben bereits im Laufe ihres Lebens eine harmlose AAV-Infektion durchgemacht, ohne es überhaupt bemerkt zu haben. Da man nach einer solchen Infektion neutralisierende Antikörper gegen diese AAV-Variante im Blut hat, welche das entsprechende Gentherapeutikum neutralisieren und somit unwirksam machen würde, werden inzwischen häufig AAV-Vektoren eingesetzt, die ein Hüllprotein verwenden, gegen das es nur selten neutralisierende Antikörper in der Bevölkerung gibt. Eine wiederholte Verabreichung eines Gentherapeutikums mit demselben Hüllprotein wäre allerdings auch hier nicht erfolgreich, da der Patient bzw. die Patientin nach der ersten Gabe neutralisierende Antikörper entwickelt.

Bei allen viralen Vektoren bestimmt die Hülle der Viren, welche Zellen im Menschen erreicht (transduziert) werden können. Dies ist gerade bei der in vivo-Gentherapie essentiell, um sicherzustellen, dass das Gen nur in die gewünschten Zielzellen gelangt und nur dort zur Produktion des therapeutischen Proteins führt. Um dieses Risiko weiterhin zu minimieren, können Vektoren auch zusätzliche genetische Informationen enthalten, die die Herstellung des gewünschten Proteins nur in einem bestimmten Zelltyp ermöglichen; in anderen Zelltypen wird dann die genetische Information erst gar nicht abgelesen.

Bei der zellbasierten Gentherapie werden – im Gegensatz zur nicht-zellbasierten Gentherapie – dem Körper einige Zellen entnommen, um in diese im Labor, d.h. außerhalb des Körpers (ex vivo), die gewünschten Nukleinsäuren einzufügen. Anschließend können die entsprechenden Zellen noch vermehrt werden, bevor sie wieder in den Körper eingebracht zu werden. Da der Gentransfer außerhalb des Körpers stattfindet, spricht man in diesem Zusammenhang auch von ex vivo-Gentherapie. Diese Therapie ist grundsätzlich sowohl als autologe Zelltherapie als auch als allogene Zelltherapie durchführbar; zugelassen sind bisher allerdings nur autologe Zelltherapien.

Im Gegensatz zur Therapie mit biotechnologisch bearbeiteten Gewebeprodukten und somatischen Zelltherapeutika sind die Zellen bei der zellbasierten Gentherapie genetisch modifiziert und werden somit per Definition als Gentherapeutika klassifiziert (s. Definition ATMP).

Bei einer Zelltherapie besteht das Therapeutikum aus Zellen. Man unterscheidet in diesem Zusammenhang