Wie bringt man Proteine durch die Blut-Hirn-Schranke?

Bisher ging die Wissenschaft davon aus, dass die Blut-Hirn-Schranke eine kaum durchlässige Barriere für Stoffe aus dem Blut ist. Bekannt war, dass deren Sperrwirkung aber mit dem Alter nachlässt. Wie ein US-Team nun zeigte, überwinden jedoch mehr Proteine die Blut-Hirn-Schranke als gedacht. Dies könnte neue Ansätze zur Behandlung neurologischer Krankheiten eröffnen.(1)

Das Gehirn ist ein hoch komplexes Netzwerk aus unzähligen verschiedenen Nervenzellen. Hormone, Ionen und andere Moleküle aus dem Blutstrom können dieses Gleichgewicht der elektrischen und chemischen Signalweiterleitung zwischen den Neuronen jedoch stören, weshalb ihr Eintritt in das Nervengewebe streng reguliert werden muss. Dazu bilden die Zellen der Blutgefäße im Gehirn eine besonders dichte Wand, durch die eine unkontrollierte Diffusion von Stoffen aus dem Blut nicht möglich ist – die Blut-Hirn-Schranke. Zusätzlich sind diese Gefäße mit einer dicken Schicht aus Schutz- und Transportproteinen ausgekleidet. (1)

Insbesondere für wasserlösliche Substanzen ist es so praktisch unmöglich, aus dem Blut in das Gehirn überzutreten, es sei denn, es gibt für sie spezielle Kanalproteine durch die Blut-Hirn-Schranke hindurch. Leichter überwinden hingegen fettlösliche Stoffe wie Alkohol und Nikotin oder Gase wie Sauerstoff diese Barriere. Was bei gesunden Menschen eine wichtige Schutzfunktion ist, stellt Forscherinnen und Forscher vor enorme Herausforderungen, wenn Wirkstoffe zur Therapie neurologischer Erkrankungen in das Gehirn gelangen sollen.

Wie ein Team im Sommer 2020 in der renommierten Fachzeitschrift Nature berichtete, ist die Blut-Hirn-Schranke allerdings doch durchlässiger als bisher angenommen und wird mit zunehmendem Alter eher undurchlässiger – also genau umgekehrt zum bisherigen Kenntnisstand.(2)

Als Modell für die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke untersuchte das Team der Stanford University in Kalifornien die Verteilung bestimmter Proteine im Blut und Gehirn von Mäusen. Im Gegensatz zu früheren Studien zur Blut-Hirn-Schranke griffen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler jedoch nicht auf künstlich zugeführte Proteine zurück, sondern nutzten endogene Proteine, also solche Moleküle, die die Mäuse selbst produzierten.

Dazu nahmen sie den Tieren in einem ersten Schritt etwas Blut ab und markierten die darin enthaltenen Proteine im Labor mit der Protein-Ligationstechnik. Dann wurden die so modifizierten Proteine den Mäusen in die Blutbahn reinfundiert. Und anschließend bestimmten sie die Menge der markierten Proteine in Nervengewebeproben. Dabei zeigte sich, dass deutlich mehr Proteine durch die Bluthirnschranke gelangen als bisher angenommen worden war.

Durch eine genaue Analyse der Transportmechanismen gelang es, die Ursache für die Durchlässigkeit der Schranke und deren Abnahme mit dem Alter zu erklären. Demnach gelangen die meisten endogenen Proteine der Mäuse über spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Gefäßzellen durch die Blut-Hirn-Schranke. Nach der Bindung an die Rezeptoren werden diese mitsamt ihrer Fracht in die Zellen aufgenommen, zur anderen Seite der Gefäßwände transportiert und dort in das Gehirn freigesetzt. Dieser Vorgang wird auch Transzytose genannt.

Diese Rezeptor-vermittelte Art des Transports ist bei jüngeren Mäusen dominierend. Bei älteren Tieren fanden die Forscherinnen und Forscher jedoch eine Abnahme dieses spezifischen Transports und zunehmend eine unspezifische Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke, bei der die Frachtmoleküle nicht über Rezeptoren, sondern über zufällige Wechselwirkungen mit der Zelloberfläche gebunden und dann aufgenommen werden. Der unregulierte Einstrom von Stoffen in das Gehirn im Alter könnte daher auch zur Entstehung neurologischer Erkrankungen beitragen, die mit zunehmendem Alter verstärkt auftreten.

Von dem Wissen um die beiden Mechanismen erhoffen sich die Autorinnen und Autoren der Studie neue Ansätze, um die Blut-Hirn-Schranke gezielt für Wirkstoffmoleküle überwindbar zu machen. So könnten die nun identifizierten Transzytose-Rezeptoren genutzt werden, um etwa Antikörper gegen die bei Alzheimer gebildeten Amyloid-Fibrillen gezielt in das Gehirn zu transportieren. Dazu könnten die Wirkstoffmoleküle in Nanopartikel verpackt werden, die gezielt an die Rezeptoren auf den Gefäßzellen binden. An solchen Technologien wird bereits geforscht.(3) (4)

Zudem schlägt das Studienteam vor, die unspezifische Transzytose bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen zu verringern, um das Gehirn vor schädlichen Stoffen aus der Blutbahn zu schützen. Doch dazu muss zunächst in weiteren Experimenten untersucht werden, wie die Transzytose in der Blut-Hirn-Schranke reguliert ist und vor allem, ob sich die Ergebnisse des Tiermodells auf Menschen übertragen lassen.

Im Rahmen der vfa-Initiative #ResearchOnStage erläuterte der Pharmaforscher Dr. Christian Ried von AbbVie Deutschland vor großem Publikum anschaulich und unterhaltsam, wie er Systeme nutzt, die Nanopartikel durch intravenöse Injektion zur Blut-Hirn-Schranke und mithilfe eines aktiven Targetings darüber hinaus ins Gehirn transportieren.