Covid-19: Ausbau der Impfstoff-Lieferungen weltweit
Die Hersteller der zugelassenen Impfstoffe gegen Covid-19 weiten die Produktionskapazitäten immer weiter aus – teils in eigenen Werken, teils mit Hilfe von Produktionspartnern und Lizenznehmern.
Produktionskapazität enorm ausgebaut
Globale Impfstoffverteilung und die Rolle der Patente
In einem Gastbeitrag in der ÄrzteZeitung vom 23.02.2022 erläutert vfa-Präsident Han Steutel, wie die weltweite Impfstoffverteilung verbessert werden kann. Patentaufhebungen sind für ihn dafür nicht tauglich. Erörtert wird das Thema auch in einem Beitrag des Deutschlandfunks vom 01.07.2022, für den u.a. vfa-Forschungsssprecher Dr. Rolf Hömke interviewt wurde. Umfassend wurde das Thema schon am 01.07.2021 im Max-Planck-Forum "Impfstoff für alle! Was lässt sich tun?" diskutiert, u.a. mit Prof. Dr. Jochen Maas von Sanofi. Prof. Dr. Reto Hilty vom Max-Planck-Institut für Innovation und Wettbewerb erläuterte hier, wie das Patentrecht ausbalanciert sein muss, um Neuentwicklungen zu fördern.
Weltweit wurden laut "Our World in Data", einer von der Universität Oxford betriebenen Datenquelle, bis dato (09.06.2022) rund 11,9 Milliarden Dosen Covid-19-Vakzine verimpft und 65,9 % der Weltbevölkerung damit erreicht.
Das zeigt einerseits, welche enorme Steigerung in der Impfstoffproduktion im zweiten Halbjahr 2021 gelungen ist; denn bis Anfang Juni 2021 waren es laut Agence France Press nur etwas mehr als 2 Milliarden Impfdosen verimpft worden. Noch eindrucksvoller ist die Steigerung im Vergleich zur Produktionskapazität für die Impfstoffe gegen die rund 30 anderen impfpräventablen Krankheiten: Laut WHO betrug sie 2019, also direkt vor der Pandemie, in Summe nur 5,5 Milliarden Dosen weltweit. Seither lief diese Produktion weiter; und die Herstellung der Covid-19-Impfstoffdosen erfolgte nicht auf Kosten, sondern zusätzlich zu dieser Menge.
Andererseits dokumentiert "Our World in Data" aber auch, dass es in den letzten Monaten viel langsamer voran geht als zuvor (aktuell werden nur noch 5,5 Millionen Impfdosen pro Tag verabreicht); und das, obwohl längst weitaus mehr Impfstoff verfügbar ist, als abgerufen wird. Schon vor einigen Monaten gab es einen Überhang von produzierten, aber noch nicht verwendeten Dosen.
Impfstoff-Vorräte in ausgewählten Ländern. LMICs = Lower Middle Income Countries; LICs = Least Income Countries (Quelle: EFPIA auf Basis von Airfinity
Sichtbar wird das auch an der Bitte des afrikanischen Centres for Disease Control (CDC), die Lieferung gespendeten Impfstoffs möglichst ins zweite Halbjahr 2022 zu verschieben, weil er im Moment gar nicht schnell genug verimpft werden könne.
Hersteller in Indien und Südafrika sahen sich deshalb gezwungen, ihre Produktion mangels nachfrage zu drosseln oder absehbar einzustellen.
Impfstofflieferungen für Deutschland
In Deutschland wie in allen EU-Ländern außer Ungarn und der Slowakei wird ausschließlich mit Covid-19-Impfstoffen geimpft, die über die EMA eine EU-Zulassung erhalten haben. Über die eingetroffenen Impfstoffmengen und den Stand des Impfens gegen das Coronavirus in Deutschland informiert die Bundesregierung auf ihrem Impfdashboard. Es zeigt, dass die Menge der pro Woche gelieferten Impfdosen im zweiten und im vierten Quartal 2021 besonders groß waren. Derzeit bezieht Deutschland Impfstoffe von BioNTech/Pfizer, Moderna, Janssen und Novavax (der Liefervertrag mit AstraZeneca ist ausgelaufen und wurde nicht erneuert). Später im Jahr sollen noch Valneva und Sanofi als Anbieter dazukommen.
Weiter wachsende Produktionsnetzwerke
Die Originalunternehmen haben selbst größtes Interesse daran, dass so viel wie möglich von ihren Covid-19-Impfstoffen geliefert werden kann. Deshalb setzen sie den parallel zu den Entwicklungsprogrammen für ihre Impfstoffe begonnenen Ausbau der Produktionskapazität trotz der eingebrochenen Nachfrage fort. Das tun sie teils in eigenen Werken, in denen sie zusätzliche Fertigungslinien einziehen; teils erweitern sie ihr Netzwerk um weitere Produktionspartner und Lizenznehmer. Diese konnten bzw. können nach Umrüsten oder Erweitern ihrer Anlagen und nach Schulung des Personals Komponenten für den Impfstoff zuliefern oder parallel zum Originalhersteller bestimmte Herstellungsschritte übernehmen. Lizenznehmer können zudem den jeweiligen Impfstoff meist komplett eigenständig herstellen und vertreiben.
Wie Unternehmen ihre Produktionsnetze Zug um Zug erweitert haben und noch erweitern, veranschaulicht das Beispiel von BioNTech und Pfizer:
Datum der Bekanntgabe | Unternehmen; Standort | Funktion bei der Produktion des BioNTech/Pfizer-Impfstoffs |
05.05.2020 | BioNTech; Mainz (Rheinland-Pfalz) | F&E, Produktion |
05.05.2020 | Pfizer; Puurs (Belgien) | Produktion |
05.05.2020 | Pfizer; Kalamazoo, Andover, Chesterfield (alle USA) | Produktion |
02.09.2020 | Polymun; Wien (Österreich) | Formulierung |
10.09.2020 | Dermapharm; Brehna (Sachsen-Anhalt) | seit Oktober 2020 Formulierung und Abfüllung |
14.09.2020 | Siegfried; Hameln (Niedersachsen) | seit Mitte Juni 2021 Abfüllung |
17.09.2020 | BioNTech; Marburg (Hessen) | Produktion (seit Februar) |
07.10.2020 | Rentschler Biopharma; Laupheim (Baden-Württemberg) | Fertigungsschritte mRNA-Reinigung |
18.11.2021 | Delpharm; Saint-Rémy-sur-Avre (Normandie, Frankreich) | seit August 2021 Abfüllung |
06.01.2021 | Dermapharm; Brehna (Sachsen-Anhalt) | Kapazitätsverdopplung für Formulierung und Abfüllung |
13.01.2021 | Baxter BioPharma Solutions; Halle (Westfalen) | sterile Fertigungsdienstleistungen (seit Februar 2021) |
14.01.2021 | Allergopharma; Reinbek (Schleswig-Holstein) | Formulierung des Impfstoffs (seit 30.04.2021) |
15.01.2021 | Pfizer; Puurs (Belgien) | Umbau für mehr Produktionskapazität |
27.01.2021 | Sanofi; Frankfurt a.M. | ab Sommer 2021 Abfüllung |
29.01.2021 | Novartis; Stein im Aargau (Schweiz) | seit Ende Q2 Abfüllung |
01.02.2021 | Rentschler Biopharma; Laupheim (Baden-Württemberg) | Ausweitung der Kapazität für den Fertigungsschritt mRNA-Reinigung für BioNTech/Pfizer |
05.02.2021 | Merck; Darmstadt (Hessen) | Beschleunigte Versorgung mit Lipiden, die für den Impfstoff von BioNTech/Pfizer benötigt werden |
11.02.2021 | Evonik; Hanau und Dossenheim | Ausweitung der Lipid-Produktion für den Impfstoff von BioNTech/Pfizer |
05.03.2021 | Polymun; Klosterneuburg (Österreich) | Ausweitung der Kapazität für Herstellung der Lipidnanopartikel für Impfstoff von BioNTech/Pfizer |
10.05.2021 | BioNTech; Singapur | künftig Produktion, nach Aufbau einer Produktionsanlage |
17.05.2021 | Biomay (Österreich) | künftig Zulieferung von Plasmiden für die mRNA-Produktion |
19.05.2021 | Pfizer; Grange Castle bei Dublin (Irland) | künftig Produktion |
01.06.2021 | Pfizer; Puurs (Belgien) | Ausweitung der Produktion |
21.07.2021 | Lipoid; Ludwigshafen a. Rh. (Deutschland) | Ausweitung der Zulieferung bestimmter Lipide für die Formulierung |
21.07.2021 | BioVac; Kapstadt (Südafrika) | künftig Mitwirkung im Produktionsnetzwerk von BioNTech/Pfizer ab Anfang 2022, um Impfstoff für die Afrikanische Union herzustellen (ausgehend von aus Europa zugeliefertem Wirkstoff) |
24.08.2021 | BioNTech, Marburg (Deutschland) | Ausweitung der Produktionskapazität |
26.08.2021 | Eurofarma; Sao Paulo (Brasilien) | künftig Mitwirkung im Produktionsnetzwerk von BioNTech/Pfizer ab Anfang 2022, um Impfstoff für Südamerika herzustellen (ausgehend von aus den USA zugeliefertem Vorprodukt) |
18.10.2021 | Patheon Italia; Monza (Italien) | Produktion von fertigem Impfstoff |
18.10.2021 | Catalent Anagni; Anagni (Italien) | Produktion von fertigem Impfstoff |
21.10.2021 | Novartis; Ljubljana (Slowenien) | im Verlauf von 2022: Abfüllung von fertigem Impfstoff |
10.12.2021 | Novartis; Kundl (Österreich) | Produktion von Plasmiden zur Zulieferung für die mRNA-Produktion |
16.12.2021 | Wyeth Pharmaceuticals (Tochter von Pfizer); Andover, Massachusetts (USA) | Erweiterung der Impfstoff-Produktion |
Quelle: Pressemitteilungen der genannten Unternehmen und der EMA; Medienberichte; Auskünfte der Unternehmen
Kommende Anbieter
Welche Impfstoffe künftig weltweit noch zur Versorgung beitragen können, findet sich in "Impfstoffe zum Schutz vor der Coronavirus-Infektion Covid-19".
In ähnlicher Weise haben auch andere Unternehmen Netzwerke für die Produktion ihrer Impfstoffe aufgebaut oder selbst Lizenzen an andere Unternehmen vergeben, die über die nötige Ausrüstung und dafür qualifiziertes Personal verfügen. Diese erhalten jeweils eine umfassende Schulung durch das Originalunternehmen.
Kooperationen sind der Weg zum schnellen Ausbau der Lieferungen für Corona-Impfstoffe
Keine rasche Erweiterung der Produktionskapazitäten verspricht hingegen die Idee, mittels Patentaufhebung und Zwangslizenzen beliebige andere Pharma-Unternehmen mit der Produktion der Impfstoffe zu beauftragen. Denn Impfstoffherstellung gehört zu den anspruchsvollsten Aufgaben in der Arzneimittel-Produktion. Dabei kommt es auf jedes Detail an, damit die Impfstoffe wirksam und verträglich sind.
Nur mit Hilfe des Originalherstellers kann ein anderes Unternehmen zügig in den Stand versetzt werden, an der Produktion mitwirken. Deshalb sind Kooperationen der schlüssige Weg zur zügigen Ausweitung der Produktionsmengen.
Freiwillige Lizenzvergaben und Produktionskooperationen von Originalunternehmen mit Partnerfirmen für Covid-19-Impfstoffe (Quelle: EFPIA auf Basis von Airfinity)
Lizenznehmer und Produktionspartner für Impfstoffe von europäischen, US-amerikanischen oder chinesischen Herstellern gibt es beispielsweise in Asien, Südamerika und Afrika:
- Serum Institute of India mit Lizenz von Oxford/AstraZeneca und Novavax
- SK Bioscience (Südkorea) mit Lizenz von Novavax.
- Fiocruz (Brasilien) mit Lizenz von AstraZeneca.
- Aspen (Südafrika) mit Lizenz von Janssen (USA) für Belieferung afrikanischer Länder.
- Vacsera (Ägypten) mit Lizenz von Sinovac (China).
- Minapharm (Ägypten) mit Lizenz des Russian Direct Investment Funds (Russland) für die Produktion von Sputnik V.
- Sothema (Marokko) mit Lizenz von Sinovac (China).
- Saidal (Algerien) im Rahmen eines Joint Ventures mit Sinovac (China).
Darüber hinaus haben mehrere europäische und US-Unternehmen Vereinbarungen mit afrikanischen Unternehmen geschlossen mit dem Ziel eines gemeinsamen Aufbaus von Produktionskapazität für Covid-19-Impfstoffe:
- BioNTech und Pfizer haben seit einer Ankündigung im Juli 2021 mit Biovac in Südafrika an einem Technologietransfer gearbeitet, durch den das Unternehmen nach und nach die komplette Produktion von mRNA-Impfstoff gegen Covid-19 selbst durchführen kann. Etappenziel ist, dass Biovac 2022 mit dem Abfüllen von in Europa hergestellten Impfstoffchargen für Afrika beginnt. Bis in vier Jahren könnten dann auch die vorgelagerten Produktionsschritte in Afrika erfolgen, wenn alles nach Plan geht.
- BioNTech plant zudem für Mitte 2022 den Baubeginn für eine mRNA-Impfstoff-Produktionsstätte in Afrika (Standort noch nicht bekanntgegeben), die zunächst vom Unternehmen selbst betrieben, dann aber an lokale Partner abgeegeben werden soll. Partner bei dem Projekt sind u.a. die Republik Ruanda und das Institut Pasteur de Dakar im Senegal. Dabei sollen neu entwickelte modulare mRNA-Produktionsanlagen eine Rolle spielen.
- Auch das belgische Unternehmen Unizima (Tochter von Univercells) arbeitet im Projekt MADIBA mit dem senegalesischen Institut Pasteur in Dakar beim Aufbau einer Impfstoffproduktion zusammen. Im Verlauf von 2022 soll ein Werk im Senegal produktionsbereit werden. Das Projekt MADIBA wird auch von der Coalition of Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) unterstützt.
- Das US-Unternehmen Dyadic International hat ebenfalls im Juli 2021 eine Kooperation mit dem südafrikanischen Rubic Consortium bekannt gegeben. Das Consortium soll in diesem Rahmen mit Dyadics Zellkultur-Technologie für die Herstellung protein-basierter Covid-19-Impfstoffe ausgerüstet werden.
- Moderna hat im Oktober 2021 angekündigt, in Afrika ein Werk für mRNA-Impfstoff errichten zu wollen. Darin sollen dann neben Covid-19-Impfstoff auch andere Impfstoffe hergestellt werden. Derzeit, so Moderna damals, sei man länderübergreifen auf der Suche nach einem geeigneten Standort.
- NantWorks, der Mutterkonzern von ImmunityBio (Partner eines Covid-19-Impfstoffprojekts), hat im Januar 2022 in Brackenfel (Südafrika) den Nant-SA Vaccine Manufacturing Campus eröffnet und wird ihn weiter ausbauen. Er soll künftig u.a. zur Produktion eines mRNA-Impfstoffs dienen, der neben dem Spike-Protein auch das Nukleokapsidprotein berücksichtigt.
- Moderna hat im März 2022 mit Kenia ein Memorandum of Understanding unterzeichnet, das auf den Aufbau einer Fabrik für mRNA-Impfstoff abzielt. Für die Belieferung von 18 afrikanischen Ländern ist Adium Pharma Modernas Logistikpartner.
Produktionsmethoden für Covid-19-Impfstoffe: anspruchsvoll und unterschiedlich
Die Herstellungsweise für die verschiedenen Typen von Impfstoffen, die gegen Covid-19 bereits zugelassen oder in Entwicklung sind, unterscheidet sich wesentlich voneinander. Sie weicht in den meisten Fällen auch deutlich von der Produktionsmethode für die üblichen in Deutschland empfohlenen Impfstoffe gegen andere Krankheiten ab, die direkt aus abgetöteten oder abgeschwächten Erregern hergestellt werden.
So basieren einige der Covid-19-Impfstoffe auf gentechnisch hergestelltem Spikeprotein des SARS-CoV-2-Virus. Mediziner nennen sie Subunit-Impfstoffe. In einem Fall wird zu ihrer Herstellung eine Kultur mit Insektenzellen in Nährmedium verwendet, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie das betreffende Protein herstellen. Dieses Protein muss anschließend von allen Resten der Insektenzellen und des Nährmediums gereinigt werden. Erst danach kann es zusammen mit einer Emulsion aus Hilfsstoffen zum fertigen Impfstoff verarbeitet werden. Dabei dienen die Adjuvantien genannten Hilfsstoffe dazu, die Immunreaktion bei den Geimpften zu verstärken. Der fertige Impfstoff wird schließlich in sterile Glasgefäße abgefüllt.
Ganz anders werden Vektorviren-Impfstoffe hergestellt. Für sie benötigt man große Zellkulturen mit Säugetierzellen. Mit biotechnischen Methoden werden diese Zellen ausgerüstet, um Viren zu bilden – allerdings keine Coronaviren, sondern harmlose Vektorviren, die Menschen nicht krankmachen können. Die Vektorviren werden gentechnisch so verändert, dass sie die genetische Bauanleitung für das Spikeprotein des Covid-19-Erregers SARS-CoV-2 tragen. Das ist entscheidend dafür, dass die Vektorviren nach dem Impfen für eine Schutzreaktion gegen Covid-19 sorgen können. Die Vektorviren werden schließlich aus der Zellkultur „abgeerntet“. Nachdem man sie gründlich, aber schonend gereinigt hat, kann man sie in einer impftauglichen Flüssigkeit in Glasgefäße abfüllen.
Noch anders verläuft die Herstellung von messengerRNA-(mRNA)-Impfstoffen. Sie beginnt im ersten Schritt mit der Vermehrung von Bakterien, denen zuvor gentechnisch kleine ringförmige DNA-Stücke eingefügt wurden, in großen Bioreaktoren. Die DNA-Ringe vermehren sich mit den Bakterien. Wenn diese dann abgetötet werden, setzen sie die ringförmigen DNA-Stücke wieder frei. Diese sind nötig für die Herstellung der eigentlichen mRNA. Im nächsten Schritt muss aus diesem Mix hochgradig reine mRNA hergestellt werden. Diese wird dann in einem weiteren Arbeitsschritt in Flüssigkeit in submikroskopische Bläschen eingeschlossen, die aus naturidentischen und künstlichen fettartigen Molekülen bestehen; diese Lipidnanopartikel genannten Bläschen dürfen dabei weder zu klein noch zu groß geraten. Die fertige Lösung mit den Lipidnanopartikeln wird anschließend in Glasgefäße abgefüllt.