Antibiotika-Forschung braucht neue Unterstützung

Mehr als sechs Millionen Menschen sterben derzeit jährlich an Infektionskrankheiten, weil die zur Verfügung stehenden Antibiotika als Folge von Resistenzbildung nicht mehr wirken. Benötigt werden dringend neue, sehr spezifische Antibiotika für einen gezielten Einsatz gegen resistent gewordene Bakterien. Die besonderen Umstände in diesem Marktsegment erfordern neue Instrumente zur Forschungsförderung und Erstattung neuer Antibiotika: staatliches Engagement bei der Grundlagenforschung, Public-Private-Partnership-Modelle für die Entwicklung der Arzneimittel und eine vom Verkaufsvolumen weitgehend unabhängige Erstattung, begleitet von Antibiotic-Stewardship-Programmen, die sicherstellen, dass Ärztinnen und Ärzte neue Antibiotika streng indiziert einsetzen, so dass ihre Funktionstüchtigkeit lang erhalten bleibt.

Die Publikation in Lancet (2022; 399: 629-55) sollte ein Weckruf sein: Sie fasst die Ergebnisse der wichtigsten Studien zu Mortalität und Morbidität bei antimikrobiellen Resistenzen (AMR) zusammen. Weltweit wird danach die Zahl der AMR-verursachten Todesfälle auf 1,27 Millionen geschätzt, weitere 4,95 Millionen Menschen sind im Zusammenhang mit Antibiotikaresistenzen gestorben; bei ihnen ist nicht eindeutig, ob die Resistenz oder der Erreger allein die Todesursache war. Am härtesten betroffen ist die westliche Sub-Sahara-Region mit 27,3 Todesfällen auf 100.000 Einwohner.

Die Bedrohung für Leben und Gesundheit durch Antibiotika-resistente Bakterien ist längst nicht mehr auf Entwicklungs-und Schwellenländer beschränkt, in hohem Ausmaß sind auch Industrieländer betroffen. Das Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) der University of Washington nennt 500.000 Todesfälle pro Jahr, die allein in den G7-Staaten hätten vermieden werden können, wenn es keine Infektionen mit AMR-Erregern gegeben hätte. Für Deutschland gibt das IHME die Zahl der Todesfälle, die ursächlich auf Antibiotikaresistenzen zurückzuführen sind, mit jährlich 9.650 an (zum Vergleich: 2.562 Verkehrstote in 2021); weitere 45.700 Todesfälle stehen in einem Zusammenhang mit AMR. Deutschland befindet sich damit auf dem gleichen Risiko-Niveau wie die meisten G7-Länder, nur in den USA ist das Sterblichkeitsrisiko noch einmal um 40 Prozent erhöht.

Die Medizin steht damit vor einem Problem, von dem sie lange geglaubt hatte, es ein für allemal gelöst zu haben: die wirksame Bekämpfung von bakteriell verursachten Infektionen, die bis ins 20. Jahrhundert hinein die dominierende Todesursache waren. Die Annahme, dass zwischen den 1940er und 1980er Jahren entwickelte Arsenal an Antibiotika sei ausreichend, um vorhandene Infektionskrankheiten auf lange Zeit wirksam behandeln zu können, hat sich inzwischen als Irrtum erwiesen. Hinzu treten ökonomische Ursachen, die Erforschung und Entwicklung neuer antibiotischer Wirkstoffe hemmen: die enorm hohen Entwicklungskosten neuer Substanzen und deren sehr begrenzte Absatzmöglichkeiten in immer spezifischer werden Infektionssituationen. Die notwendigerweise hohen Preise für Neuentwicklungen sind auch in Industrieländern ein Markteintrittshemmnis, weil sie mit den Preisen nicht mehr patentgeschützter alter Antibiotika verglichen werden. Außerdem können die finanziellen Aufwendungen für F&E von Antibiotika durch die gebotene zurückhaltende Anwendung und die Gabe über einen meist kurzen Zeitraum nicht ausreichend finanziert werden.

Die Entwicklung von Resistenzen ist zum einen ein natürlicher Vorgang. Bakterien vermehren sich sehr schnell, manche mehrere Male pro Stunde. Dabei müssen sie ihr Erbgut kopieren, wobei jedoch Fehler (Mutationen) entstehen. Diese Mutationen können zur Resistenz gegen ein Antibiotikum führen.

Eine weitere Ursache ist Fehlgebrauch in der Humanmedizin: der lange verbreitete Einsatz bei viralen Erkrankungen, Unter- oder Überdosierung sowie die Möglichkeit der Selbstmedikation in vielen Entwicklungs-und Schwellenländern. Gefördert werden Mutationen auch durch nicht im Körper vollständig abgebaute Antibiotika, die in Abwässern vorhandene Bakterien zur Resistenzbildung ertüchtigen. Nach Einschätzung des Robert Koch-Instituts (GERMAP 2015 ist „festzustellen, dass sich der Antibiotikaverbrauch ... nicht wesentlich verändert hat ... Der weiterhin hohe Anteil von Breitspektrumantibiotika gibt Anlass, die Aktivitäten im Bereich rationaler Verschreibung (Antibiotic Stewardship) fortzusetzen“.

Auch die (prophylaktische) Verwendung von Antibiotika in der Tiermast, vor allem bei Schweinen und Geflügel, hat die Resistenzentwicklung begünstigt. Seit 2011 müssen pharmazeutische Unternehmen und Großhändler die zu veterinärmedizinischen Zwecken abgegebenen Antibiotikamengen melden. In der Veterinärmedizin gelten inzwischen strikte Verwendungsbegrenzungen: unter anderem der Humanvorbehalt für neuere Antibiotika, Antibiogrammpflicht, die Beschränkung der Therapiedauer auf sieben Tage und den Einsatz zu prophylaktischen Zwecken nur in Ausnahmefällen. Infolgedessen sank die Abgabemenge von 1706 auf 601 Tonnen im Jahr 2001.

Alle bisherigen Anstrengungen für einen sparsamen und zielgerichteten Einsatz werden aber nicht ausreichen, das Problem der Antibiotikaresistenzen nachhaltig zu lösen. Ferner existiert neben Über- und Fehlversorgung immer noch eine gravierende Unterversorgung in Schwellen- und Entwicklungsländern, so dass als Folge nicht vorhandener (geeigneter) Antibiotika nach Angaben des Robert Koch-Instituts weltweit jährlich 5,7 Millionen Menschen (2013) unbehandelt an Infektionskrankheiten sterben. Dringend notwendig ist daher die Entwicklung neuer antibiotischer Substanzen, und dafür Anreize für die Forschung zu setzen und neue Vergütungsmodelle für die Refinanzierung zu entwickeln. Dies entspricht ausdrücklich auch einer Forderung der Bundesärztekammer und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, wie aus einer gemeinsamen Stellungnahme zur Arzneimittelstrategie für Europa vom 21. Januar 2021 hervorgeht.

In einem Gesamtpaket für eine globale Verbesserung der Versorgung mit Antibiotika müssen daher laut Dr. Tim Eckmanns vom Robert Koch-Institut fünf Elemente enthalten sein:

Diese Elemente sind auch in Industrieländern wie etwa in den Mitgliedsstaaten der EU keineswegs gewährleistet – so das Fazit eines Auftakt-Symposions des 2022 neu gegründeten Deutschen Netzwerks gegen antimikrobielle Resistenzen (DNAMR) in Berlin. Das betrifft sowohl die Rahmenbedingungen für Forschung und Entwicklung als auch die bestehende Vergütungssystematik im Rahmen eines traditionellen Geschäftsmodells, das als Anreiz für Antibiotika-Neuentwicklungen versagt.

Tatsache ist, dass in den vergangenen zwei Jahrzehnten viele bedeutende Arzneimittelhersteller die Erforschung neuer Antibiotika aufgegeben haben. In neuerer Zeit haben allerdings zahlreiche kleine und mittlere Unternehmen die Infektiologie als Forschungsgebiet entdeckt, wie Dr. Marc Gitzinger von der BEAM Alliance berichtet. BEAM steht für Biotech Companies from Europe innovating in Anti-Microbial Resistance Research und wurde 2016 gegründet; BEAM gehören 69 Unternehmen aus 16 Ländern an, die inzwischen über 160 Substanzen in ihrer F&E-Pipeline haben. Laut Gitzinger sind kleine und mittlere Unternehmen (KMU) derzeit der entscheidende Innovationsmotor im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen, da sie etwa 80 Prozent des AMR-Produktportfolios weltweit halten. Die Zahlen versprechen zumindest mittel- bis längerfristig einige Aussicht auf Erfolg im Kampf gegen Antibiotikaresistenzen:

Die Existenz-und Arbeitsbedingungen der KMU sind allerdings fragil, weil sie in der Regel noch keine eigenen Umsätze generieren und daher von externen Investitionen abhängig sind, deren Refinanzierung in hohem Maße unsicher ist. Notwendig sei es daher, KMU-Forschung durch öffentliche Investitionsprogramme, wie zum Beispiel das EU-Projekt der Innovation Medicine Initiative (IMI, seit 2021 zur Innovation Health Initiative ausgeweitet) oder das Public-Private-Partnership-Projekt CARB-X (Combating Antibiotic Resistant Biopharmaceutical Acclerator), zur Beschleunigung der Erforschung von Antibiotika, Impfstoffen und Schnelldiagnostik zur Bekämpfung von AMR substanziell zu fördern, auch in Zukunft.

Für die letzte, besonders kostenintensive Entwicklungsphase (insbesondere klinische Studien der Phase III) und die Vermarktung innovativer Antibiotika bedarf es zumeist der Mitwirkung großer Pharma-Unternehmen. Dies setzt aber neue Vergütungsmodelle voraus, die Innovatoren und Herstellern einen auskömmlichen Umsatz versprechen, was derzeit nicht der Fall ist.

Unter den besonderen Bedingungen des existierenden Antibiotikamarktes und der Zweckbestimmung neuer Antibiotika versagt nämlich das konventionelle Geschäftsmodell, bei dem die Erlöse ein Produkt aus Preis und Absatzmenge sind.

Zum einen ist der Bestandsmarkt der Antibiotika ganz überwiegend generisch, entsprechend niedrig sind die Preise. Unter PreisgesichtspunktenAuf diesem Preisniveau wettbewerbsfähige Innovationen zu entwickeln, herzustellen und zu vermarkten, ist nicht möglich.

Hinzu tritt das Erfordernis, dass neue Antibiotika nur sehr begrenzt und gezielt für jene therapeutische Situationen eingesetzt werden dürfen, in denen bereits vorhandene Therapiealternativen aufgrund von Resistenzen nicht mehr funktionieren. Das heißt: Innovationen sollen ältere Antibiotika nicht verdrängen oder ersetzen, sondern sie nur gezielt ergänzen. In dieser „Lückenbüßerfunktion“ sind Umsatzausweitungen durch steigenden Mengenabsatz unerwünscht und medizinisch kontraproduktiv.

Aus diesen Gründen ist ein neues Geschäftsmodell notwendig, in dem nicht mehr Preis und Menge die Refinanzierung von Forschungs-, Herstellungs- und Vermarktungskosten bestimmen, zumindest nicht allein. Ideen für eine Lösung des Problems existieren bereits:

Auch andere Ideen für eine Incentivierung Antibiotika-entwickelnder Unternehmen durch Absatz-unabhängig Einnahmen sind erwogen worden, etwa eine von den EU-Staaten zusammen aufgebrachte Pauschalsumme zum Markteintritt eines resistenzbrechenden Antibiotikums. TEEs haben demgegenüber aber den Vorzug, dass sie leicht in das existierende Gesundheitswesen der EU einzufügen wären, während die Einrichtung eines Sonderfonds aller EU-Länder langwierige Verhandlungen bei ungewisser Ländersolidarität erfordern würde.

Insgesamt ist ein Bündel politischer Maßnahmen erforderlich, um nachhaltig die Entwicklung neuer antimikrobieller Mittel, die den hohen medizinischen Bedarf auch in Zukunft decken, zu fördern, und damit Antibiotikaresistenzen auf globaler Ebene zu bekämpfen. Neben neuen Anreizmodellen auf europäischer oder internationaler Ebene, wo TEEs einen bedeutenden entscheidenden Beitrag leisten können, ist es für die nachhaltige Verfügbarkeit von neuen Reserveantibiotika in Deutschland unabdingbar, dass national auch eine adäquate Erstattung und ihre Finanzierung im stationären Sektor in Deutschland sichergestellt wird. Konkret durch die Schaffung eines „ergänzenden Antibiotika-Entgelts“, das Kliniken für den begründeten Einsatz eines patentgeschützten Reserveantibiotikums beantragen können. Denn die Fallpauschalen, die sie für Therapien von den Krankenkassen erhalten, berücksichtigen die Mehrkosten bei Infektionen mit multi-resistenten Keimen nicht.

Da diese Reserveantibiotika aber hauptsächlich in der stationären Versorgung, und dort überwiegend auf Intensivstationen, eingesetzt werden, und nicht ambulant, sind die Probleme weiter ungelöst. Definitionsgemäß sind die Kosten für Arzneimittel in den Fallpauschalen einkalkuliert, mit denen stationäre Therapien vergütet werden. Die aktuell geltenden Fallpauschalen bilden aber nicht die besonders hohen Kosten für neue Reserveantibiotika ab. Krankenhäuser können zwar beim Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) im Rahmen eines NUB-Verfahrens für eine besondere Antibiotika-Therapie die Anerkennung als neue Behandlungsleistung in Form eines Sonderentgelts oder einer neuen, höher bewerteten Fallpauschale beantragen. Das Verfahren ist aber an einen strikten Antragstermin (jeweils 31. Oktober) gebunden; jedes Krankenhaus muss das NUB-Sonderentgelt eigens beantragen, und die Genehmigung gilt nur für ein Jahr. Allerdings sind bislang speziell für neue Antibiotika in keinem Fall Zusatzentgelte genehmigt worden. Der Einsatz dieser Antibiotika bringt betroffene Klinikabteilungen daher in eine wirtschaftliche Schieflage; oder Ärzte verzichten auf deren Einsatz zugunsten älterer, nicht hinreichend wirksamer Therapien, die möglicherweise das Problem von Antibiotikaresistenzen verschärfen.

Zusammenschluss von Organisationen und natürlichen Personen aus Wissenschaft, medizinischer Versorgung und Gesundheitswirtschaft zur Entwicklung neuer resistenzbrechender Antibiotika. Beteiligt sind die BEAM-Alliance (ein Zusammenschluss von Biotech-Firmen, die Antibiotika erforschen), das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung DZIF, der Global AMR R&D Hub, die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie, die Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Infektionstherapie und der Verband forschender Pharma-Unternehmen (vfa). Ziele: Stärkung der Forschungspipeline durch öffentlich finanzierte Forschungsprojekte, schnelle Überführung resistenzbrechender Wirkstoffe in die Versorgung, Entwicklung und Implementierung von marktbasierten Anreizsystemen zur Entwicklung und adäquater Vermarktung.

www.dnamr.de

CARB-X ist ein Zusammenschluss internationaler öffentlich-privater Partnerschaften mit dem Ziel, die AMR-Forschung und die Entwicklung neuer Antibiotika zu beschleunigen. CARB-X agiert global und fördert aktuell 30 Projekte in frühen Entwicklungsphasen von Antibiotika, Impfstoffen und Diagnostika. Deutschland ist seit 2019 beteiligt und unterstützt mit 40 Millionen Euro aus dem Etat des Bundesforschungsministeriums.

GARDP ist eine gemeinsame Initiative der Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) und der Weltgesundheitsorganisation. Adressiert werden vor allem Lücken im Bereich der öffentlichen Gesundheit, auch mit dem Ziel des Zugangs zu erschwinglichen Preisen. Laufende Projekte: Wiederherstellung des Antibiotikagedächtnisses (das Programm zielt darauf ab, das Wissen, die Daten und die Wissensträger vergessener, aufgegebener oder zurückgezogener Antibiotika wiederzugewinnen). GARDP hat außerdem ein pädiatrisches Antibiotika-Programm, ein Programm zur Bekämpfung sexuell übertragbarer bakterieller Krankheiten, Bekämpfung der Neugeborenen-Sepsis. Etat 2019 bis 2023: 50 Millionen Euro.

Der Hub ist eine Initiative von Regierungs- und Nicht-Regierungsgeldgebern zur Erforschung antimikrobieller Resistenzen. Ziel des auf dem deutschen G20-Gipfel 2017 initiierten Hub ist es, umfassende Informationen für den effizienten Einsatz von Mitteln zur Forschungsförderung bereitzustellen.

DART 2020 wurde von den Bundesministerien für Gesundheit, Landwirtschaft und Forschung 2015 initiiert und zielt auf die Stärkung des One-Health-Ansatzes (Verbindung von Human- und Veterinärmedizin), die frühzeitige Erkennung von Resistenz-Entwicklungen, die Erhaltung und Verbesserung der Therapieoptionen, Kompetenzverbesserung in der Bevölkerung und in medizinischen Fachkreisen sowie die Unterstützung von Forschung und Entwicklung. Nach erfolgter Evaluation Anfang 2021 erfolgt nun die Fortsetzung mit „DART 2030“. Hier wird von dem bisherigen Verfahren der Erstellung abgewichen und dies nun aus zwei Teilen – Strategiepapier und Aktionsplan – bestehen, die nacheinander veröffentlicht werden: Das Strategiepapier bis Jahresende 2022, der Aktionsplan im Laufe des Jahres 2023.

BMBF zu DART